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第41卷第8期
               ·1246 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年8月


                       ［2］
              Brennan 等 发现沙门氏菌感染宿主细胞也能引发                        3.2  细胞坏死
              Caspase⁃1依赖的细胞死亡，这种细胞死亡方式与细                            细胞坏死是细胞肿胀破裂的死亡形式之一，坏
              胞凋亡的特征不同，过程不伴有 Caspase⁃3 的活化，                     死细胞的细胞核和线粒体等细胞器变形肿胀，膜通
              但有胞膜的破坏。2001 年，迈阿密大学医学院教授                         透性增高，最后质膜破裂，胞内容物释放到胞外。
                     ［3］
              Boise等 采用希腊语“Pyroptosis”命名这种Caspase⁃1             细胞内容物中含有各种促炎分子，因此细胞坏死能
              依赖的细胞死亡方式，“Pyro”意为“火”，表明细胞焦                       够引发炎症反应。细胞坏死受到级联信号分子的
              亡能够引发炎症反应，“ptosis”是落下的意思，表明                       调控，在坏死发生时，受体相互作用蛋白激酶 1/3
              细胞程序性死亡的本质。之后很长一段时间内，细                            （receptor interacting protein kinase 1，RIPK1/3）磷酸
              胞焦亡被认为是只依赖 Caspase⁃1 活性的细胞死亡                      化激活混合系激酶区域样蛋白（mixed lineage ki⁃
              方式，直到 2011 年，有研究发现小鼠 Caspase⁃11 能                 nase domain like protein，MLKL），后者插入质膜，形
              够以不依赖Caspase⁃1的方式感知病原菌感染，进而                       成孔洞，导致细胞内容物释放。
                                               ［5］
                           ［4］
              引起细胞焦亡 。2014 年，邵峰等 报道胞质内                          3.3  细胞焦亡
              Caspase⁃4/5/11 能够作为感受器直接结合革兰阴性                         细胞焦亡在形态学上兼具凋亡和坏死的部分
              菌表面LPS，介导非经典途径的细胞焦亡。2015年，                        特点。细胞焦亡发生后细胞核的特征变化与凋亡
              有研究发现 Caspase⁃1/11 的底物 GSDMD 是介导细                 类似，如核皱缩，染色质 DNA 断裂降解。在焦亡早
                                                      ［9］
              胞焦亡的关键执行分子           ［6⁃8］ 。2017年，Wang等 发现        期，细胞膜上出现众多孔洞，引起细胞渗透性肿胀，
              Caspase⁃3能够识别切割Gasdermin家族的另一成员                   焦亡后期，肿胀的细胞最终崩解，释放出大量细胞
              GSDME分子，形成的N端片段也能够介导细胞焦亡                          炎性内容物，快速激发机体炎症反应。细胞焦亡是
              发生。2018 年，Egil Lien 团队在 Science 发文报道了             由Gasdermin 家族蛋白激活后释放的 N端片段通过
              耶尔森菌感染能够引起宿主细胞 Caspase⁃8 活性依                      寡聚并易位插入胞膜形成孔洞介导发生。
              赖的细胞焦亡       ［10］ 。2018 年，Kambara 等 ［11］ 发现中性     3.4  三者相互关系
              粒细胞丝氨酸蛋白酶ELANE能够以不依赖Caspase                            焦亡和凋亡信号通路存在交叉影响。凋亡执
              ⁃1/11 的方式切割 GSDMD，引发中性粒细胞焦亡。                      行蛋白 Caspase⁃3 能够在 87 位天冬氨酸切割 GSD⁃
              因此，这些研究成果表明细胞焦亡发生并不由                              MD，形成的短 N 端片段没有孔洞形成能力，阻止了
              Caspase 酶决定，而是由其识别水解的底物 Gasder⁃                   细胞焦亡的发生，而在GSDMD 缺失情况下，焦亡的
              min 家族蛋白决定。至此，细胞焦亡的定义由之前                          信号刺激能够使细胞发生 Caspase⁃1 介导的细胞凋
              的“Caspase⁃1/11 切割 Gasdermin 家族蛋白引起焦               亡 ［13-14］ 。化疗药物能够激活某些肿瘤细胞的 Cas⁃
                                                                                                    ［9］
              亡”逐渐完善成“一种依赖于 Gasdermin 家族蛋白                      pase⁃3，继而活化GSDME，引发细胞焦亡 。活化的
              成孔毒性的细胞死亡，经常但不总因 Caspase 的活                       Caspase⁃8 能够抑制 RIPK3 介导的细胞坏死途径从
              化而完成” 。                                           而促进细胞凋亡的发生，而Caspase⁃8的酶活性受到
                       ［12］
                                                                抑制时，RIPK1、RIPK3 和 MLKL 发生级联反应执行
              3  细胞凋亡、细胞坏死和细胞焦亡
                                                                了不依赖Caspase的细胞坏死          ［15］ 。另外，活化的Cas⁃
                  细胞凋亡、细胞坏死和细胞焦亡 3 大程序性死                        pase⁃8能够剪切激活GSDMD，诱发细胞焦亡                ［10］ 。因
              亡方式具有特定的形态变化和激活机制，并且相互                            而，Caspase⁃8在细胞凋亡、细胞坏死和细胞焦亡3种
              之间的信号转导也具有一定的联系。                                  死亡方式中起到了分子开关作用。

              3.1  细胞凋亡
                                                                4  Gasdermin家族蛋白
                  细胞凋亡在生理病理情况下都能发生，过程不
              伴有炎症介质释放，因而不能引发炎症反应。凋亡                                 Gasdermin 家族蛋白是细胞焦亡的关键执行
              细胞不断皱缩，细胞核在核膜处断裂，形成核碎片，                           者。根据序列同源性目前已鉴定的人源 Gasdermin
              然后整个细胞通过发芽、起泡等方式形成凋亡小                             家族成员包括GSDMA、GSDMB 、GSDMC 、GSDMD 、
              体。Caspase蛋白酶是引发细胞凋亡的关键蛋白，参                        GSDME（DFNA5）和 PJVK（DFNB59）。鼠源 Gasder⁃
              与凋亡的蛋白酶包括 Caspase⁃2/3/6/7/8/9/10 等，在              min家族成员缺乏GSDMB，另外GSDMA具有3种同
              细胞凋亡发生时，凋亡 Caspase 通过内源性凋亡途                       系物（GSDMA1~3），GSDMC 具有 4 种同系物（GSD⁃
              径和外源性凋亡途径介导凋亡信号。                                  MC1~4）。
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