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第41卷第8期 郭宏丽，胡雅慧，夏 颖，等. 硫嘌呤类药物的遗传药理学研究及其在儿科相关疾病中的正确应用［J］.
2021年8月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（08）：1258-1266 ·1261 ·
因检测并不适合亚洲人群，更加深入的研究仍需 ALL 患儿中，p.R139C 等位基因纯合突变的患者仅
进行。 耐受 8%标准剂量的巯嘌呤，而杂合突变和野生型
的患者耐受的剂量强度分别为 63%和 83.5% ［27］ 。
表 1 TPMT 和 NUDT15 各位点在东亚人群中的突变频率 Moriyama 等 ［21］ 研究亦表明，携带该等位基因的患者
及表型频率 显示出过量的DNA⁃TG水平及严重的骨髓抑制。在
Table 1 Mutatim frequencies of TPMT and NUDT15 in 此研究中，Moriyama 等学者共鉴别了 p.Arg139Cys、
the East Asian population
Arg139His、Val18Ile、p.Val18_Val19insGlyVal 等 4 个
TPMT 突变频率（%） NUDT15 突变频率（%）
编码基因的突变，并定义了这 4 个突变的 6 种单倍
*1 97.96 *1 87.90
型（*1~*6）。根据预期的酶活性将人群分为 3 种表
*2 00.01 *2 03.50
型：正常（*1/*1），中间（1/*2，*1/*3，*1/*4 和*1/*5）
*3A 00.03 *3 06.05
和 低 活 性（*2/*3，*3/*3 和 *3/*5）。 此 外 ，p.
*3B 00.00 *4 00.09
Arg34Thr，p.Lys35Glu，p.Gly17_Val18del等几种罕见
*3C 01.64 *5 01.11
*6 01.30 突变也被报道 ［28］ ，能够降低患者对巯嘌呤的耐受
性，但是由于突变较少，临床可操作性比较低，其酶
2.2 NUDT15 活性与巯嘌呤导致的不良反应间的相关性还未完
2014年，Yang等 ［18］ 在韩国克罗恩病患者群体中 全明确。
首次发现NUDT15 p.Arg139Cys（R139C）位点的突变 迄今为止的研究均表明，对于p.Arg139Cys纯合
与该群体服用 AZA 所致的早期白细胞减少症的发 突变的患者，硫嘌呤类药物诱导的白细胞减少和严
生显著相关（OR＝35.6；P=4.88×10 ），巯嘌呤的药 重脱发是不可避免的。因此，p.Arg139Cys位点的突
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物基因组学研究取得了重大突破，随后这种相关性 变情况可作为预测服用巯嘌呤的患者发生严重白
也在中国 ［17］ 、印度 ［19］ IBD 人群中被证实。同样，在 细胞减少和脱发等不良反应的可靠指标 。若仅检
［1］
ALL患者群体中的研究也发现NUDT15基因多态性 测 p.Arg139Cys 位点，NUDT15 的活性可被分为正常
与巯嘌呤导致的骨髓抑制密切相关 ［20-21］ 。基于以上 （Arg/Arg），中间（Arg/Cys）或者低活性（Cys /Cys）。
研究，CPIC 在 2018 年更新了巯嘌呤的剂量调整指 在此情况下，其他二倍型个体，如*1*5，*1*6，*3*5
南，建议ALL患者根据TPMT和NUDT15二者的基因 以及*2*6 则可能被漏检。在 Chao 等 ［29］ 学者的研究
多态性共同指导巯嘌呤类药物的初始剂量选择 。 中显示，NUDT15 p.Arg139Cys 位点检测的预测敏感
［22］
NUDT15 是一种裸子水解酶，隶属于 NudiX 家 性为 49.2%，若是联合*5、*6 位点的检测，敏感性可
族，可以将巯嘌呤的活性代谢产物 6⁃TGTP 和 6⁃ 提高至 55.4%，但是二者突变频率较低（约 1%，表
TdGTP分别水解为相应的无活性的单磷酸盐形式6⁃ 1）。因此，临床应用中需要综合考虑这些位点的突
TGMP和6⁃TdGMP。因此，NUDT15功能缺陷导致活 变频率以及检测成本以辅助患者的合理用药，稀有
性代谢产物6⁃TGTP和6⁃TdGTP蓄积，使得更多的6⁃ 突变位点与药物疗效及不良反应的临床相关性仍
TGTP 有机会插入 DNA（DNA⁃TG，主要的抗白血病 需大型队列研究进行证实。
代谢产物 ），从而导致 DNA 损伤和细胞凋亡 ［21］ 。 2.3 三磷酸肌苷焦磷酸酶（ITPase）
［23］
以往的大部分研究认为，巯嘌呤诱导的白细胞减少 ITPase 广泛存在于红细胞和白细胞内，可将 6⁃
与升高的6⁃TGNs 水平相关。然而，NUDT15各基因 TITP催化水解成为6⁃TIMP，减少代谢产物6⁃TITP在
型患者之间的 6⁃TGNs 水平却无明显差异 ［24］ ，但 细胞内的堆积。6⁃TITP与6⁃T（d）GTP竞争核苷酸的
NUDT15 基因突变患者 DNA⁃TG 水平显著增加 ［21］ 。 作用相似，也可插入DNA 和RNA 分子，产生细胞毒
因此，根据 NUDT15 基因分型调整巯嘌呤服药剂量 性。研究显示，ITPA 94C>A 和 IVS2+21A>C 两个位
时，相比于 6⁃TGNs 水平，代谢物 DNA⁃TG 水平更具 点的突变导致ITPase酶活性的降低，使得6⁃TITP水
有参考意义 。 平增加，导致巯嘌呤所致的白细胞减少、流感样症
［25］
引 起 p.Arg139Cys 突 变 的 SNP（rs 116855232； 状以及胰腺炎等不良反应风险增加 ［30］ 。另一方面，
c.415C> T）是第一个与硫嘌呤毒性有关的 NUDT15 在ALL患儿的研究中发现，ITPA 94C>A突变型患者
突变，体外研究表明这种精氨酸到半胱氨酸的改变 红细胞内 6⁃MMPR 浓度显著高于野生型患者，肝毒
［31］
导致酶活性和蛋白质稳定性几乎完全丧失 ［26］ 。在 性风险增加 。
