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第41卷第8期 郭宏丽，胡雅慧，夏 颖，等. 硫嘌呤类药物的遗传药理学研究及其在儿科相关疾病中的正确应用［J］.
                  2021年8月                    南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（08）：1258-1266                      ·1259 ·


                    硫嘌呤类药物包括硫鸟嘌呤（thioguanine，6⁃                   phosphate kinase，DPK）的催化下分别形成6⁃巯基次
                TG）、巯嘌呤（6⁃mercaptopurine，6⁃MP）及其前体药物              黄 嘌 呤 二 磷 酸 盐（6 ⁃ thioinosine diphosphate，6 ⁃
                硫唑嘌呤（azathioprine，AZA），是常用的免疫抑制药                  TIDP），和 6⁃巯基次黄嘌呤三磷酸盐（6⁃thioinosine
                物，在儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblas⁃                  triphosphate，6⁃TITP），后者在肌酐三磷酸焦磷酸酶
                tic leukemia，ALL）、炎症性肠病（inflammatory bowel       （inosine triphosphate pyrophosphatase，ITPase）的 催
                diseases，IBD）、自身免疫性肝炎（autoimmune hepati⁃          化下再次形成6⁃TIMP，形成一个循环。以上代谢途
                tis，AIH）等疾病的治疗中发挥重要作用。该类药物                        径中，代谢通路①和②为硫嘌呤类药物在体内的主
                主要通过干扰嘌呤代谢进而抑制细胞DNA、RNA以                          要转化过程，而通路③为次要的代谢途径，但该途
                及蛋白质的合成发挥免疫抑制作用。然而，硫嘌呤                            径可产生活性代谢产物。
                类药物选择性较差，对正常细胞也有很强的抑制作                                在所有代谢产物中，6⁃TGNs 结构与鸟嘌呤类
                用，常出现以白细胞减少为主的骨髓抑制导致治疗                            似，是硫嘌呤类药物产生生物学作用的主要活性物
                的中断或感染等并发症，尚有肝损伤、流感样症状、                           质，包括 6⁃硫鸟嘌呤单磷酸盐（6⁃thioguanine mono⁃
                胰腺炎等不良反应，严重者甚至威胁生命。临床实                            phosphate，6⁃TGMP）、二磷酸盐（6⁃thioguanine di⁃
                践证明硫嘌呤类药物的不良反应具有明显的个体                             phosphate，6⁃TGDP）和三磷酸盐（6⁃thioguanine tri⁃
                差异和种族差异，药物基因组学的研究揭示了这种                            phosphate，6⁃TGTP），以及6⁃脱氧硫鸟嘌呤单磷酸盐

                差异的部分原因。治疗药物监测（therapeutic drug                  （6⁃thio⁃deoxyguanine monophosphate，6⁃TdGMP）、二
                monitoring，TDM）技术通过监测药物的浓度为硫嘌                     磷酸盐（6⁃thio⁃deoxyguanine diphosphate，6⁃TdGDP）
                呤类药物的个体化用药提供一定支持。本文通过                             和 三 磷 酸 盐（6 ⁃ thio ⁃ deoxyguanine triphosphate，6 ⁃
                对硫嘌呤类药物体内代谢转化关键调控酶基因突                             TdGTP）等在内的 6 种物质。此 6 种物质可在 MPK、
                变、活性代谢物的浓度与临床疗效和不良反应的相                            DPK 以及裸子水解酶（nudix hydrolase 15，NUDT15）
                关性分析，探讨基于基因型和 TDM 的剂量调整策                          的催化下，形成一个代谢循环。其中，6⁃TGTP 和 6⁃
                略，为硫嘌呤类药物的精准用药提供参考。                               TdGTP 被认为是最终发挥生物学功能的主要物质，
                                                                  可分别通过插入RNA 和DNA 进而干扰核苷酸的生
                1  硫嘌呤类药物的代谢及物质作用基础                                                         ［2］
                                                                  物合成，产生免疫抑制作用 。另有研究显示 6⁃
                    硫嘌呤类药物本身没有活性或活性很低，在体                          TGTP可替代三磷酸鸟嘌呤与Rac1蛋白（Rho蛋白家
                内经过代谢转化成为活性代谢产物 6⁃TGNs 而发挥                        族重要成员，参与细胞增殖过程）结合并通过调节T
                药理作用。AZA 口服吸收后在谷胱甘肽硫转移酶                           淋巴细胞中的Vav⁃Rac1信号通路使其失活，诱导T淋
                的作用下生成 6⁃MP。6⁃MP 进入在体内有 3 种代谢                     巴细胞凋亡，发挥免疫抑制作用 。
                                                                                             ［3］
                          ［1］
                途径（图 1） ：①通过黄嘌呤氧化酶（xanthine oxi⁃                      硫嘌呤类药物的主要不良反应与代谢产物密
                dase，XO）代谢成无活性的6⁃硫尿酸；②通过硫嘌呤⁃                      切相关，6⁃TGNs也被认为是产生骨髓毒性的主要物
                S⁃甲基转移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）        质，大量研究证实红细胞内6⁃TGNs的浓度增加与巯
                                                                                                  ［4］
                转化成无活性的6⁃甲基巯嘌呤（6⁃methylmercaptopu⁃                嘌呤所致的白细胞减少症密切相关 。另一方面，
                rine，6⁃MMP）；③依次在次黄嘌呤⁃鸟嘌呤磷酸核糖                      甲基化代谢产物6⁃MMPR能够抑制嘌呤的从头合成，
                                                                                                          ［5］
                转移酶（hypoxanthine phosphoribosyl transferase，HG⁃   是硫嘌呤类药物发挥抗增殖活性的原因之一 。研
                PRT）、次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（inosine monophos⁃                 究认为红细胞内 6⁃MMPR 与 6⁃MMP 的水平过高与
                                                                                                          ［6］
                phate dehydrogenase，IMPDH）及鸟苷酸合成酶（gua⁃            硫嘌呤类药物导致的肝毒性有一定相关性 。因
                nosine monophosphate synthetase，GMPS）的作用下代        此 ，代 谢 转 化 中 的 关 键 酶（如 TPMT、ITPase 、
                谢生成活性代谢产物6⁃硫鸟嘌呤核苷酸（6⁃TGNs），                       NUDT15）的遗传变异将对硫嘌呤类药物的药代动
                转运蛋白 MRP4 将其转出细胞外。在此条途径中，                         力学、药效动力学以及不良反应产生重要影响。

                6⁃巯基次黄嘌呤单磷酸盐（6⁃thioinosine monophos⁃
                                                                  2  硫嘌呤类药物的遗传药理学研究
                phate，6⁃TIMP）可在TPMT的作用下甲基化后生成6⁃
                甲基硫嘌呤核糖核苷酸（6⁃methylmercaptopurine ri⁃             2.1 TPMT
                bonucleotides，6⁃MMPR）；同时，6⁃TIMP 在一磷酸激                 TPMT 在硫嘌呤类药物代谢过程中发挥关键作

                酶（monophosphate kinase，MPK）、二磷酸激酶（di⁃             用，也是研究最早也最为全面的代谢酶。TPMT 功
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