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第41卷第8期
               ·1262 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年8月


                  目前为止，ITPA 共有多个 SNP 位点被发现，其                    位基因均携带的患者白细胞减少的发生风险更高，
              中 G138A、G561A 以及 G708A 是沉默的无意义突                   需要减少巯嘌呤的使用剂量             ［41-42］ 。
              变，而 C94A和IVS2 + A21C则是导致酶活性降低的                    2.5  其他基因多态性
              错义突变。ITPA 单倍型结构的分析表明，ITPA                              PACSIN2 是“神经元蛋白家族中蛋白激酶 C 和
              94C>A（rs1127354）是决定 ITPA 低酶活性中最相关                 酪蛋白激酶底物”成员，在体外细胞实验及 ALL 患
              的多态性    ［32］ 。ITPA 94C>A 等位基因的突变频率具               者中均证实 PACSIN2（rs2413739）基因多态性能够
              有较大的种族差异性，在高加索和非裔人群中为                             导致 TPMT 酶活性下降，与巯嘌呤的不良反应风险
              5%~7%，西班牙裔为1%~2%，而在亚洲人群中高达                        有相关性    ［43］ 。此外，Alenka等  ［44］ 研究发现，PACSIN2
                  ［33］
              19%   。有趣的是，在各种族中 ITPA 94C>A 与 TP⁃                等位基因携带者血液毒性风险增加，作者认为PAC⁃
              MT 的突变频率恰好相反。在日本服用 AZA/6⁃MP                       SIN2 是 Rac1 的作用因子，其与 Rac1 的相互作用导
              的患者中，ITPA 基因多态性比 TPMT 更能预测硫嘌                      致细胞对6⁃MP的敏感性增加，进而增加患者发生血
              呤药物的疗效和不良反应            ［34］ 。因此，相比于TPMT，          液毒性风险。

              亚洲人群中硫嘌呤类药物的不良反应可能受 ITPA                               NT5C2（cytosolic 5’⁃nucleotidase Ⅱ）属于 5’⁃核
              基因多态性的影响更大。                                       苷酸酶（5’⁃nucleotidase，5’⁃NT）家族，可将其天然底
                  值得注意的是，ITPA基因多态性与硫嘌呤类药                        物单磷酸肌苷、黄嘌呤以及鸟苷酸脱磷酸化。研究
              物的疗效和不良反应的相关性研究结论并不一致，                            显示，NT5C2可将硫嘌呤类药物代谢产物TIMP、TX⁃
              有研究发现 ITPA 94C>A 基因多态性与巯嘌呤不良                      MP、TGMP 脱磷酸化，随后转运出细胞，进而减少可
              反应间缺少相关性         ［35］ ，无法有效预测使用AZA治疗              用于掺入 DNA 的 TGN 水平       ［45］ 。在 ALL 淋巴母细胞
              的 IBD 患者的不良反应，ITPA 基因多态性对 6⁃MP                    中表达NT5C2突变蛋白后，细胞核苷酸酶活性增强
              的剂量也没有影响         ［36］ 。然而，Stocco 等 ［31］ 学者对 St.   且对 6⁃MP 及 6⁃TG 的化疗方案表现出耐药性                 ［46］ 。
              Jude 儿童医院的患儿再次分析发现，在未根据 TP⁃                       Tulstrup 等 ［47］ 研究发现 NT5C2 rs72846714⁃A 等位基
              MT 基因型或者 6⁃TGNs 浓度调整巯嘌呤剂量时，患                      因携带者细胞内 TGN 浓度降低并且与 ALL 早期复
              儿的感染不良反应仅与TPMT相关，与ITPA基因多                         发相关。
              态性不相关；但在根据TPMT基因型调整剂量之后，                               S⁃腺苷甲硫氨酸（S⁃adenosyl methionine，SAM）
              ITPA 基因多态性与患儿的热性中性粒细胞减少症                          的缺乏可通过导致 TPMT 的错误折叠影响 TPMT 功
              的风险则密切相关。因此，作者认为 TPMT 基因分                         能 ［48］ ，而叶酸途径对 SAM 的合成至关重要。因此，
              型不明确时就进行 ITPA 作用的评价可能是前期研                         有研究显示叶酸途径的遗传变异（DHFR，TYMS）与
              究结论不一致的原因之一。总之，ITPA基因多态性                          TPMT 之间的协同相互作用可能进一步增加 6⁃MP
              对临床的指导意义还需深入研究。                                   介导的不良反应         ［49］ 。我国学者的研究还发现，在
              2.4  多药耐药相关蛋白（MRP4）                               ALL 患者群体中，亚甲基四氢叶酸还原酶（methy⁃
                  MRP4 属 于 ATP 结 合 盒 转 运 蛋 白 家 族 ，由             lenetetrahydrofolate reductase，MTHFR，rs1801133）基
                                                                                                           ［50］
              ABCC4 基因编码，参与巯嘌呤的代谢转运，通过外                         因变异患者的肝毒性风险是野生型患者的4.46倍 。
              排胞内的代谢物而发挥细胞保护作用                   ［37］ 。动物实           IMPDH1是将6⁃MP在TPMT甲基化后转变为6⁃
              验发现，MRP4 基因敲除小鼠细胞内巯嘌呤代谢物                          TGNs 的关键酶。韩国学者研究 发现，IMPDH1
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              浓度显著增加，毒性更大且生存期缩短                  ［38］ 。MRP4⁃    rs2278293 CT 基因型携带者比 CC 型患者白细胞减
              G2269A（rs3765534）位点的突变将导致 MRP4 功能                 少症风险显著增加，TT 型患者风险最低；此研究也
              的缺失。研究发现，携带MRP4⁃G2269A等位基因的                       证实转运蛋白SLC19A1、SLC29A1、SLCO1B1等的基
              患者细胞内6⁃TGNs水平显著增加，白细胞减少风险                         因多态性与巯嘌呤所致白细胞减少症的高风险显
              亦显著增加     ［39］ 。另有研究证实ABCC4 rs2274407基            著相关。
              因型（CC vs. AA+CA）与巯嘌呤所致的中性粒细胞减                          除骨髓抑制及肝毒性外，AZA及6⁃MP也会导致
              少症和白细胞减少症的较高风险显著相关                     ［40］ 。然    胰腺炎的发生，人群总体风险约为 4%。Taha 等                   ［52］
              而，单独的 MRP4 基因多态性难以解释亚洲人群中                         研究发现HLA⁃DQA1⁃HLA⁃DRB 基因多态性与AZA
              观察到的高频率巯嘌呤毒性。已有研究证实，                              导致的胰腺炎发生风险相关，在治疗开始前进行基
              MRP4 和 NUDT15 间有基因⁃基因相互作用，二者等                     因分型检测可以显著降低因主要不良反应而停止
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