Page 158 - 南京医科大学学报自然科学版

第41卷第8期
·1260 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2021年8月

肝毒性
抑制嘌呤从头合成
6⁃MTGMP
6⁃MMP MRP4
6⁃MMPR
TPMT
TPMT
TPMT
HGPRT IMPDH GMPS 6⁃TGN 细胞膜
AZA 6⁃MP 6⁃TIMP 6⁃TXMP 6⁃TGTP 6⁃TdGTP
XO MPK
ITPase MPK
6⁃TUA NUDT15 6⁃TGTP 6⁃TdGTP NUDT15
6⁃TITP 6⁃TIDP
DPK
DPK
6⁃TGTP 6⁃TdGTP

Rac1抑制 插入RNA 插入DNA
免疫抑制
骨髓毒性

图1 硫嘌呤类药物的代谢和转运 ［1］
Figure 1 The metabolism and transformation of thiopurine drugs

能缺失将导致活性代谢产物6⁃TGNs水平的升高，进 次。
而显著增加白细胞减少症发生的风险。1980 年， 然而，TPMT 基因多态性的检测临床应用仍存
Weinshiboum 和 Sladek 首次报道了 TPMT 的酶活性 在诸多问题。首先，TPMT 的酶活性不是由单一单
存在个体差异，可分为高、中和缺失 3 种水平，在高 核 苷 酸 多 态 性（single nucleotide polymorphisms，
加索人群中，89%是高活性群体，11%是中间活性， SNP）决定，在编码区及非编码区均存在可能引起
只有0.3%的人TPMT酶活性缺失 。此后这种分类 TPMT 酶功能改变的变异，但商业化测试通常只能
［7］
方式被广泛使用，越来越多的研究发现基因多态性 检测部分SNP，无法检测稀有或未发现的变异，很难
是引起 TPMT 酶功能缺失的原因之一 。目前虽有 确定患者的确切基因型。另外，环境因素亦会影响
［8］
超过 40 个位点的突变（TPMT*2⁃*41）与 TPMT 酶活 TPMT的表达，研究表明巯嘌呤治疗期间TPMT的表
［9］
性降低相关 ，但绝大部分（约90%以上）TPMT酶活 达有所增加，而年龄和肾功能不全则会导致 TPMT
性的缺失可归因于 TPMT*2（238G>C），*3A（460G> 表达降低。由此可见，与 TPMT 基因分型相比，TP⁃
A，719A>G），*3B（460G>A）和*3C（719A>G）几个位 MT酶活性的检测是预测硫嘌呤合适剂量的更准确
点的突变，TPMT 基因分型通常由以上几个突变位 策略，但目前尚无合适的酶活性检测方法，难以用
点决定 ［10］ 。其中，全基因组关联分析（genome⁃wide 于临床实践。更加值得注意的是，TPMT 各位点的
association studies，GWAS）显示*3A和3C的基因多态 突变频率存在明显的种族差异（表 1，https：//www.
［11］
性与巯嘌呤的不良反应间有着最强的相关性 。基 pharmgkb.org），TPMT*2，*3A，*3B 和*3C 在欧洲及
因多态性引起的TMPT缺陷是硫嘌呤诱导的白细胞 非裔人群中均有一定的突变频率，但亚裔人群仅以
［14］
减少症的可靠标志 ［12］ ，因此多项指南推荐在服用硫 TPMT*3C 可见 。在两项共3 554例日本个体参与
嘌呤类药物之前检测TPMT的基因多态性以选择合 的全基因组分析研究显示，等位基因*3A和*3B并不
［15-16］
适的剂量。临床药理学实施联盟（Clinical Pharma⁃ 存在（未观察到），而*3C 的存在也仅有 0.96% 。
cogenetics Implementation Consortium，CPIC）在 2011 同样，在一项包括 253 例中国汉族人的研究中 ［17］ ，
版指南中推荐 ［13］ ：TPMT杂合突变的患者（中间代谢 TPMT*2，*3A 和*3B 的突变也未观察到，*3C 的突

型，*1/*2，*1/*3A，*1/*3C等）按照标准剂量的30%~ 变频率为 1.6%，但巯嘌呤所致的白细胞减少的发
70%服药［6⁃MP，50 mg/（m ·d）或 0.75 mg/（kg·d）； 生率高达 25.7%，二者之间未见明显相关性。显
2
AZA，1.0~1.5 mg/（kg·d）］；纯合突变患者（活性缺 然，TPMT 基因在东亚人群中的较低突变频率（<
失，*3A /*3A，*2/*3A，*3A /*3C，*2/*3C 等）只需要 2%）并不能解释该人群服用硫嘌呤类药物后较高
服用不超过10%标准剂量的药物，同时减少给药频 的不良反应发生率（>20%），提示推荐的 TPMT 基