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第41卷第8期 郭宏丽，胡雅慧，夏 颖，等. 硫嘌呤类药物的遗传药理学研究及其在儿科相关疾病中的正确应用［J］.
2021年8月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（08）：1258-1266 ·1263 ·

免疫抑制治疗的比率。 等 ［61］ 研究发现，6⁃TGNs 浓度高于 220 pmol/8×10 8
RBC 时，AIH 患者的缓解率较高，OR 值为 7.7。同
3 硫嘌呤类药物的治疗药物检测
时，AZA 导致胆汁淤积的患者红细胞内 6⁃MMPR 浓
在过去的20年间，硫嘌呤类药物的药效学和遗 度高于非胆汁淤积患者（14277 vs. 1416 pmol/8×10 8
传药理学得到较大发展，除基因型⁃表型的相关研究 RBC），说明AZA导致的胆汁淤积与升高的6⁃MMPR
在临床广泛应用外，长期临床实践证实巯嘌呤代谢 水平相关。另外一项研究发现6⁃MMP/6⁃TGNs浓度
物 6⁃TGNs 及 6⁃MMPR 水平是药物安全有效使用的 比小于4的患者有更高的缓解率 。
［62］
关键，但代谢物浓度与临床疗效及不良反应的相关 总体而言，在不同疾病治疗中，硫嘌呤药物活
性在各研究中不尽相同。 性代谢物的有效浓度范围尚无统一标准；另一方
在ALL患者群体中，早在80年代的研究中已经 面，与常规的基于体重的剂量给药方案相比，亦缺
意识到红细胞内 6⁃TGNs 的浓度与粒细胞减少及可 乏明确的证据表明基于硫嘌呤代谢产物的常规监
耐受的巯嘌呤剂量具有相关性，但至今尚未有明确 测有益于指导的巯嘌呤的剂量选择 ［63］ 。因此，目前
的有效浓度范围。后来的研究认为6⁃TGNs（骨髓抑 的各种指南并没有推荐常规监测巯嘌呤代谢物的
制）与6⁃MMPR（肝毒性）浓度之间的平衡对于ALL的 建议。但是，由于硫嘌呤类药物及其代谢物具有非
［53］
有效治疗有重要影响 。例如TPMT等位基因杂合 线性药代动力学过程，对于那些6⁃TGNs浓度较低的
子携带者的6⁃TGNs浓度虽然高于野生型，但也只有 患者，在TDM指导下增加药物剂量是有意义的。同
30%~60%的杂合子患者不能耐受标准剂量硫嘌呤类 时，基于以往的研究，对于 TPMT 高活性的个体，增
药物，因为部分杂合子患者甲基化的代谢产物 6⁃ 加巯嘌呤剂量时甲基化产物6⁃MMPR增加的比例可
MMPR水平较低，肝毒性风险低，可以耐受较高的6⁃ 能高于 6⁃TGNs，肝毒性风险增加，此类患者活性代
TGNs水平 。研究显示，甲基化产物6⁃MMPR浓度 谢产物的监测意义重大。此外，活性代谢物监测在
［22］
超过 5 000 pmol/8×10 RBC（红细胞）时肝毒性风险 依从性差、剂量不足或者鉴定代谢异常的患者中亦
8
增加 。近年来的研究发现，ALL患者维持治疗期间 发挥重要作用 。
［64］
［54］
DNA⁃TG水平的增加以及较高DNA⁃TG浓度与较低复
4 结论与展望
发频率之间的显著相关 。因此，DNA⁃TG浓度的测
［23］
定可以作为未来个体化给药剂量选择的指导依据 。 硫嘌呤类药物在 IBD、ALL、AIH 等疾病的治疗
［55］
对于 IBD 患者而言，早期研究显示高加索人群 中占有重要地位，但此类药物导致的骨髓抑制及肝
中 6⁃TGNs 的可接受临界治疗浓度为 230~450 pmol/ 损伤等不良反应限制了临床应用，需要根据个体情
8 ［56］ 。随后的研究发现，年龄和种族差异会 况进行精准用药。药物相关基因多态性及 TDM 技
8×10 RBC
导致产生临床益处所需的 6⁃TGNs 临界浓度不同。 术在硫嘌呤类药物的精准用药过程中发挥重要作
一项包含 15 个研究的 Meta 分析证实，6⁃TGNs 浓度 用，但仍有些问题亟需解决。
与儿童 IBD 患者的临床结局存在正相关性，但无法 对于遗传药理学而言，虽然 TPMT 和 NUDT15
确定具体的临界浓度 ［57］ 。Mao等 ［58］ 的回顾性研究显 基因变异对硫嘌呤药物体内处置过程的影响已被
示较低的6⁃TGNs浓度为180~355 pmol/8×10 RBC即 广泛证实，但仅以二者的基因多态性并不能完全解
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足以使中国成年 IBD 患者保持缓解，说明亚洲人对 释硫嘌呤类药物较大的个体内及个体间变异，其他
巯嘌呤更加敏感。此外，硫嘌呤类药物与抗肿瘤坏 基因位点的变异也发挥一定作用。因此，综合考虑
死因子（anti⁃tumor necrosis factor，TNF）药物（如英夫 包括Mrp4、ITPA、NUDT15和TPMT多个基因在内的
利昔单抗，阿达木单抗等）的结合已成为治疗IBD的 “MINT”测序方案，结合患者疾病类型及临床特征，将
常规疗法 ［59］ ，有效的6⁃TGNs水平也会因同时进行的 为硫嘌呤类药物的精准用药提供更加准确的信息。
药物治疗而改变。有研究表明 ［60］ ，使用巯嘌呤和 在TDM方面，6⁃TGNs及6⁃MMPR等活性代谢产
英夫利昔单抗联合治疗的患者，6⁃TGNs 水平达到 物在各类型疾病中尚缺乏明确治疗窗，对临床指导
125 pmol/8×10 RBC 临界值的患者黏膜愈合率更 意义有待进一步探讨；同时，大部分研究以红细胞
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高，且产生抗英夫利昔单抗的可能性更低。 内的代谢物水平评价药物治疗效果，并不能代表淋
作为激素的节约剂，硫嘌呤类药物可以用于诱 巴细胞内的药物水平，可能是导致各研究结论不一

导和维持自身免疫性肝炎（AIH）的缓解。Hapreet 的原因。与此同时，近年来研究发现细胞内 DNA⁃