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第42卷第1期 吴胜男，孙为豪. 自身免疫性胃炎发病机制的研究进展［J］.
2022年1月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（01）：147-152 ·149 ·

Treg 细胞抑制自身免疫 ［15］ 。在早期阶段，转化生长
3 Hp感染
因子⁃β同时诱导 Th17 和 Treg 细胞，Th17 细胞产生
IL⁃17、IL⁃6 和 IL⁃23 等促炎细胞因子，将中性粒细 日本最近的一份研究报告发现，在43例AIG患
胞招募到感染部位，介导细胞外细菌和真菌的免 者中，40例有治疗Hp 2次以上失败史。对胃黏膜标
疫反应 ［16-17］ 。Treg 细胞，亦称 CD4 CD25 T 细胞，是 本进行培养试验，35 例接受培养检测的 AIG 患者
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由胸腺产生的功能成熟的 CD4 T 细胞亚群，分为天 中，有33例被鉴定出尿素酶阳性细菌，C尿素呼气
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然性Treg 细胞（natural Treg，nTreg）和诱导性Treg 细 试验阳性并且至少根除 Hp 失败 2 次的患者中，约
胞（induced Treg，iTreg），nTreg既可通过抑制免疫性 1/5 患有 AIG。AIG 患者常常被误诊为难以根除 Hp
受体与靶细胞直接接触阻碍 T 细胞的分化，也可通 的患者，可能是因为胃酸水平受到强烈抑制，允许
过分泌抑制性细胞因子维持机体免疫稳定，而iTreg 除 Hp 外来自肠道和口腔的细菌在胃内定植，比如
仅靠后者调节免疫 ［18-19］ ，Treg 数量及功能的失衡是 肺炎克雷伯杆菌和α⁃链球菌，从而导致呼气试验的
AIG患者免疫紊乱的关键因素，当 Treg 细胞数量下 假阳性 ［30］ 。2019年的1项多中心的回顾性研究也提
降，而 Th17 细胞及其相关细胞因子如 IL⁃17 升高， 出这一结论，约15%的患者因 C尿素呼气试验假阳
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两者之间失去动态平衡会导致 CD4 T 细胞依赖的 性而反复错误治疗Hp 。
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AIG，介导胃黏膜损伤 ［11］ 。Harakal 等 ［11］ 研究发现 然而大量研究发现，Hp或许确实促进了AIG的
使用白喉毒素清除小鼠的 Treg 细胞，成年小鼠可 发生。Hp相当于“扳机点”，通过一种分子拟态触发
出现 AIG，3~4 周时，胃炎严重程度明显增加，出现 自身免疫机制，这涉及H ⁃K ⁃ATP酶的表位，进而触
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壁细胞缺失，5~6 周时，82%的 Treg 细胞耗尽，在小 发AIG ［7，32］ 。分子拟态是感染体为适应宿主，避开其
鼠体内检测到胃 H ⁃K ⁃ATP 酶自身抗体，Treg 细胞 免疫应答机制而采取的一种常用机制。Hp 与宿主
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完全耗尽后，严重的 AIG 至少持续了 16 周，证实了 细胞具有同源序列成分，免疫细胞长期暴露于该成
Treg 细胞耗竭可导致严重的 CD4 T 细胞依赖性 分下，诱发自身抗体形成，介导免疫反应，推动组织
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AIG。 破坏和发展成病理性炎症 ［33］ 。Hp 感染可能会诱导
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2.5 细胞因子的调节作用 CD4 T 细胞的增殖，触发细胞凋亡 ［34］ 。1 项研究发
细胞因子是慢性炎症过程中免疫和上皮细胞 现，AIG 患者体内存在可识别 H ⁃K ⁃ATP 酶和 9 种
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功能的重要调节因子，近年来研究发现，一些细胞 Hp蛋白的交叉反应表位 。根除Hp感染也许可以
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因子不仅在维持 Th17 和 Treg 细胞平衡中起到了重 阻止或逆转AIG的早期阶段 。
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要作用，如IL⁃10和IL⁃6等 ［20］ ，而且能直接作用于胃 同时，Toll 样受体（Toll⁃like receptor，TLR）对Hp
壁细胞，如 IL⁃17A 可直接诱导壁细胞凋亡 ［21］ 。IL⁃6 的识别也至关重要，TLR是一种模式识别受体，不仅
由多种细胞分泌并引起反应。它不仅通过影响中 识别病原体相关分子模式（pathogen⁃associated mo⁃
性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的产生、募集、分 lecular pattern，PAMP），也识别从坏死细胞中释放的
泌和转化来调节免疫，而且能够激活 NF⁃κB，促进 内源性危险相关分子模式（damage⁃associated molec⁃
FasL与Fas结合，介导上皮细胞凋亡，触发信号转导 ular pattern，DAMP），并在巨噬细胞和树突状细胞中
并且下调 Treg 的表达 ［22-23］ ，IL⁃6 可作为信号分子激 产生炎性细胞因子及趋化因子，一旦检测到 PAMP
活 NF⁃κB信号通路导致胃腺体萎缩，进而导致胃酸 或DAMP，TLR会触发信号级联反应，产生促炎细胞
分泌减少 ［24］ 。Foxp3 是 Treg 细胞的主要调节因子， 因子激活先天免疫 ［37-38］ 。70%的 Hp 菌株拥有特异
IL⁃2 影响 Foxp3 的 DNA 结合能力，从而影响 Treg 功 性的 CAG 致病岛（cytotoxin⁃associated gene pathoge⁃
能 ［25］ 。研究发现，自身免疫性疾病表现为Treg功能 nicity island，CAG⁃PAI），该致病岛所编码的Ⅳ型分
不全，IL⁃2 可用在自身免疫性疾病患者体内扩增 泌 系 统（type Ⅳ secretion system，T4SS），即 CAG
Treg细胞，低剂量的IL⁃2治疗耐受性良好 ［26-28］ 。IL⁃27 T4SS可激活TLR9，并能诱导其产生下游靶点，与宿
由巨噬细胞和树突状细胞分泌，TxA23 小鼠模型使 主细胞结合 ［39］ 。同时，CAG 可以作为 TLR5 激活剂
用单细胞 RNA 测序显示，IL⁃27 几乎只作用于胃浸 来调节对Hp的免疫应答，TLR5受体特异性结合Hp
润的CD4 T细胞，IL⁃27基因缺陷的小鼠出现更严重 鞭毛蛋白，其特有的D0结构域与TLR5的C⁃末端区
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的萎缩性胃炎，补充IL⁃27可逆转萎缩和化生，促进 域相互作用，并在下游信号通路中激活NF⁃κB，引起
［29］
细胞再生 。 免疫应答，导致壁细胞受损，促进 AIG 的发生 ［40］ ，壁