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第42卷第1期
               ·148 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年1月


                                                                                                 ［8］
              而导致的疾病。目前关于AIG的遗传易感性的研究                           胃炎中壁细胞抗体以及壁细胞萎缩等 ，在TxA23小
              主要集中在基因多态性研究上，基因多态性是指两                            鼠中胃蛋白酶3（gastrokine 3，GKN3）高水平表达，而
              种或两种以上的基因型同时存在于某一人群中。                             GKN3 mRNA是小鼠胃体SPEM的特异性标志物，表
              遗传易感性与人类6号染色体上的主要组织相容性                            明壁细胞缺失后 SPEM 可诱导化生，参与免疫应
              复合体（major histocompatibility complex，MHC）基因       答 。研究发现，B细胞缺乏的新生小鼠在胸腺切除
                                                                  ［9］
              有关，人类MHC基因可表达3种MHC⁃Ⅱ蛋白：人类                         后对AIG具有抵抗力，但在注射自身抗体后，可诱导
              白 细 胞 抗 原（human leukocyte antigen，HLA）⁃ DR、       小鼠发生AIG，这进一步表明，被CD4 T细胞破坏的
                                                                                                  +
              HLA⁃DQ 和HLA⁃DP。在HLA⁃DQ 和HLA⁃DP 的α链                壁细胞可能提供自身抗原，被抗原提呈细胞识别，诱
                                                                                                      ［10］
              中存在一定程度的多态性，可与MHC结合协助抗原                           导T细胞和记忆细胞的产生来增强免疫反应 。
                                                     ［3］
                                           +
              提呈细胞提呈自身抗原并被CD4 T细胞识别 。AIG                        2.2  辅助性 T 细胞 1 型（helper T cell 1，Th1）/2 型
              可能与 HLA⁃DQB1 03、HLA⁃DRB1 04 等相关，芬兰                （helper T cell 2，Th2）细胞失衡
                                             *
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              的 1 项 研 究 发 现 ，AIG 患 者 携 带 HLA ⁃ DRB1 04               众所周知，大量免疫细胞相互作用共同维持体
             （58%）和HLA⁃DQB1 03（83%）的频率明显高于一般                    内免疫系统的稳定，AIG 患者体内的免疫平衡遭到
                                 *
              人群（分别为28%和51%），但没有1例携带HLA⁃B8、                     破坏，免疫调节网络被打乱，CD4 T 细胞分为 Th1、
                                                                                               +
              HLA⁃DRB1 03 等常见的自身免疫标志物，因此，                       Th2 和调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）等。成
                        *
              HLA⁃DRB1 04 和 HLA⁃DQB1 03 可能是 AIG 的易感             熟的 Th1 细胞分泌干扰素（interferon，IFN）⁃γ、白介
                                        *
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              基因，且 AIG 的遗传特征或许不同于许多经典的自                         素（interleukin，IL）⁃2 等细胞因子介导细胞免疫，起
                        ［4］
              身免疫疾病 ，但是意大利的1项研究却显示AIG患                          到免疫监视的作用。研究使用TxA23模型小鼠观察
                                                          *
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              者 的 HLA ⁃ DRB1 03（28.1% ）和 HLA ⁃ DRB1 04          IFN⁃γ受体在胃上皮细胞中的表达，发现IFN⁃γ缺陷
             （25.8%）的患病率均高于对照组近 2 倍（15.9%和                      的 TxA23 小鼠细胞仅表现为轻度萎缩和化生，证明
                    ［5］
              14.4%） ，此外，英国 1 项研究发现，抗质子泵腺苷                      IFN⁃γ是壁细胞萎缩和化生的关键促进剂，还可直接
                                                                                   ［8］
              三磷酸酶（H ⁃K ⁃ATPase）自身抗体与 DR3⁃DQ2、                  诱导胃上皮细胞凋亡 。成熟的Th2细胞通过分泌
                          +
                             +
              DRB1 0404（男性）和 DR3⁃DQ2/DR4⁃DQ8（女性）相               IL⁃4、IL⁃10等细胞因子，激活B细胞产生免疫球蛋白
                   *
                ［6］
              关 。可见，HLA 分子尤其是 HLA⁃DR 基因位点的                      E等抗体介导体液免疫，抵御病原微生物感染，起到
              多态性在AIG遗传背景中起主要作用。以上各项研                           抗炎作用。Th1和Th2两类细胞的动态平衡维持细
              究结果间有差异，原因可能为研究样本人群来源于                            胞和体液免疫呈稳定状态             ［11-12］ 。二者失衡时，促炎
              不同地域和种族，以及样本量不同等，随着研究的                            的Th1导致组织破坏，促进AIG的发生（图1）。
              深入，这些基因的作用会逐渐被阐明，为AIG发病机                          2.3  Fas/Fas配体（Fas ligand，FasL）表达水平的上调
              制的研究提供更多证据。                                            Th1可通过两条不同的途径直接诱导靶细胞死
                                                                亡，释放细胞毒介质如颗粒酶 B/穿孔素，以及 Fas/
              2  免疫分子机制                                             ［13］
                                                                FasL   。FasL 也被称为“死亡受体”，是一种 I 型跨
              2.1  自身抗体诱导AIG的发生                                 膜蛋白，其胞浆区域含有一个死亡结构域向细胞传
                                                    +
                                                       +
                  AIG 的显著特征是位于壁细胞上的 H ⁃K ⁃ATP                   递自杀信号，Fas和FasL结合，诱导细胞凋亡。在免
              酶作为自身抗原被 CD4 T 细胞识别，血清中产生壁                        疫反应中，抗原刺激使得效应T细胞被激活，产生各
                                   +
              细胞抗体和内因子抗体，胃底及胃体出现病理性炎                            种炎症因子，之后Fas被激活诱导T细胞凋亡从而抑
              症损伤及黏膜萎缩。已有研究表明外源蛋白与自                             制过强的免疫，维持正常免疫平衡                 ［14］ 。当 Fas/FasL
              身抗原之间可通过分子模拟机制产生免疫交叉反                             水平上调时，这一平衡便被打破。巨噬细胞可上调
              应，最终生成病理性抗体参与AIG的发病 ，自身抗                          可溶性FasL的表达，导致CD4 T细胞的增殖，壁细胞
                                                   ［7］
                                                                                           +
              体通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用改变靶                             进一步被破坏，很大程度上促进了AIG的发展 ，同
                                                                                                         ［14］
              细胞功能从而损伤胃黏膜，胃黏膜受损后产生初始                            时，IFN⁃γ和 IL⁃17 也可上调不同类型细胞的 Fas 表
              化生应答，壁细胞受损后，黏液细胞合成分泌的解                            达水平，并抑制 Fas 介导的凋亡 （图1）。
                                                                                            ［12］
              痉多肽产生化生，即解痉多肽表达化生（spasmolytic                     2.4 Th17/Treg细胞失衡
              polypeptide expressing metaplasia，SPEM）。TxA23 小        Th17 和 Treg 细胞均由幼稚的 CD4 T 细胞分化
                                                                                                   +
              鼠是一种特异性AIG的小鼠模型，可模拟人类萎缩性                          而来，两者功能相反，Th17 细胞促进自身免疫，而
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