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第42卷第11期 王安琪，孙佳凡，徐 炜，等. 子宫内膜异位症纤维化相关细胞及其活化机制研究进展［J］.
2022年11月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（11）：1637-1642 ·1639 ·

子宫内膜来源 MSC 的特异性标志物。与 EMS 或非 合物，该复合物易位至细胞核，调节目的基因转录，
EMS患者在位内膜相比，异位子宫内膜MSC高表达 促进 MFB 活化 ［30］ 。缺氧条件下，前列腺素 E2 和凝
纤维化相关蛋白即Ⅰ型胶原、α⁃平滑肌肌动蛋白（α⁃ 血酶刺激诱导激活素 A 上调，导致异位内膜间质细
smooth muscle actin，α⁃SMA）、纤连蛋白以及结缔组 胞发生 FMT 获得间充质表型 ［17］ 。活化的血小板也
织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF） 可通过分泌的 TGF⁃β1，激活 TGF⁃β1/Smad 通路，促
［23］ ［20］
。EMS 患者腹膜液强烈诱导子宫内膜来源的 使间皮细胞转化为MFB 。
MSC转化为MFB，同时伴随着Smad2/3的激活，并且 3.2 TGF⁃β非经典途径
异位子宫内膜 MSC 较 EMS 在位内膜及正常内膜中 非经典途径包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃
的 MSC 更容易发生 MFB 转分化 ［23］ 。EMS 动物模型 activated protein kinases，MAPK）、磷脂酰肌醇3⁃激酶
［24］
也证实MFB可来自子宫内膜MSC的分化 。 （phosphoinositide 3⁃kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（pro⁃
2.2 MFB介导EMS纤维化 tein kinase B，AKT）、JAK 激酶（januskinase，JAK）/信
MFB呈星形或纺锤形，电镜下胞内见肌动蛋白 号转导及转录激活蛋白（signal transducer and activa⁃
微丝（又称为应力纤维），与典型的平滑肌细胞内肌 tor of transcription，STAT）和 Wnt/β⁃catenin 等途径
丝结构相似，含有α⁃SMA应力纤维的出现是MFB完 ［30］ 。
全成熟的标志 ［25］ 。MFB 胞质可见丰富的粗面内质 MAPK 包括 3 条主要信号通路，即 p38、应激活
网，与成纤维细胞相似。MFB介导EMS纤维化的机 化蛋白激酶（c⁃Jun N⁃terminal kinase，JNK）及细胞外
制与其介于平滑肌细胞、成纤维细胞之间的结构有 信号调节激酶（extracellular signal⁃regulated kinase，
关。含有α⁃SMA的应力纤维增加细胞自身收缩性， ERK），3条MAPK通路的异常激活均可导致EMS的
通过细胞表面的粘合带及粘合斑与周围细胞、ECM 发生发展 ［31］ 。在小鼠肺纤维化模型中，TGF⁃β1增强
连接参与伤口收缩 ［26］ 。α⁃SMA是MFB收缩、迁移和 成纤维细胞的迁移和侵袭能力，通过ERK信号通路
［5］
向 ECM 施加牵引力的基础 。细胞收缩的机械张 活化 MFB ［32］ 。IL⁃6 促进 TGF⁃β1 诱导的腹膜间皮细
力可能导致周围组织微破坏，内膜异位，异位内膜 胞的MMT，加重腹膜粘连，该过程由ERK1/2的磷酸
在病变周围微环境作用下逐渐进展 ［27］ 。MFB 富含 化介导，并且与p⁃Smad2高度相关 。
［33］
内质网，参与合成和分泌以Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原为 PI3K/AKT信号通路是一条与增殖、分化和凋亡
主的 ECM 蛋白，也可导致基质金属蛋白酶/基质金 相关的信号通路。在位和异位子宫内膜中 PI3K、
属蛋白酶抑制剂失平衡，减少 ECM 降解。随着基 p⁃AKT增加，PI3K/AKT通路在EMS尤其是疾病早期
质刚度的增加及 TGF⁃β1 的刺激，异位内膜中基质 有着重要作用 ［34］ 。在小鼠 EMS 模型中，PI3K/AKT
金属蛋白酶⁃1、基质金属蛋白酶⁃14 的 mRNA 水平 通路介导了 EMS 相关疼痛 ［35］ 。在心血管疾病中，
下降 ［28］ 。MFB 分泌 TGF⁃β1、CTGF、血管内皮生长 TGF⁃β 通过 PTEN⁃PI3K⁃AKT 通路诱导的内皮细胞
因子、白介素⁃6 等，导致慢性炎症，促使血管生成， 损伤，导致MFB激活 。
［36］
［26］
维持病变周围微环境 。 JAK/STAT 通路参与细胞增殖、分化、迁移、凋
亡，在肿瘤、免疫类疾病中起到重要作用。在心肌
3 MFB活化途径
纤维化中，抵抗素能通过 JAK/STAT3 通路促使成纤
TGF⁃β是 MFB 活化的关键介质，EMS 病变微环 维细胞向MFB转化 ［37］ 。在小鼠EMS模型中，JAK抑
境中缺氧、炎症因子、血小板或巨噬细胞聚集均可 制剂能使病灶消退并减少盆腔粘连 。
［38］
促进 TGF⁃β合成和分泌，尤其是 TGF⁃β1。TGF⁃β1 Wnt 是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分
基因缺失小鼠的异位内膜重量降低为原来的 1/11， 泌发挥作用。经典Wnt信号通路中Wnt信号作用于
［29］
MFB 丰度降低了 47% 。TGF⁃β通过经典途径 跨膜受体 FZD 蛋白家族，随后通过下游蛋白激酶的
（Smad 通路）和非经典途径（非 Smad 通路）激活 磷酸化作用抑制β⁃Catenin 的降解，胞浆中稳定积累
MFB。 的β⁃Catenin 进入细胞核后结合 TCF/LEF 转录因子

3.1 TGF⁃β经典途径 家族，启动下游靶基因的转录。在特发性肺纤维化
Smad通路是MFB激活的最主要途径，TGF⁃β受 中减弱Wnt/β⁃catenin信号能抑制TGF⁃β介导的MFB
体与 TGF⁃β的结合使下游 Smad2 和/或 Smad3 磷酸 分化 ［39］ 。在EMS中，可通过Wnt/β⁃catenin信号通路
化，磷酸化的 Smad2/3 与 Smad4 形成异源三聚体复 的激活或抑制调节 EMT ［40］ 。子宫内膜来源的 MSC