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第42卷第2期
               ·272 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年2月


                                                   表1 铁代谢紊乱的相关疾病
                                         Table 1 Diseases palated to iron metabolism disorders
               铁代谢紊乱                        病因                                      相关疾病
               铁含量超载       ①血液中的红细胞涌入；②肠道吸收铁；③铁代                  吸入性铁尘肺；脊髓发育不良；遗传性血色素沉着；血浆
                           谢的基因异常；④其他                             铜蓝蛋白缺乏症；阿尔兹海默病；帕金森病
               铁含量缺乏       ①吸收障碍；②铁需求增多（怀孕，失血）；③铁摄                缺铁性贫血；慢性炎症性贫血
                           入少；④铁代谢基因异常；⑤溶血
               转铁蛋白        升高：缺铁缺氧；降低：节食，免疫刺激，基因异常                缺铁性贫血；急性病毒性肝炎；恶性肿瘤；类风湿性关节
                                                                  炎；先天性转铁蛋白缺乏症

                                             表2 铁死亡、凋亡和坏死性凋亡之间的区别
                                     Table 2 Differences among ferroptosis，apoptosis and necroptosis
               细胞死亡种类                          形态                               特征                 标志物
               铁死亡          ①细胞核正常大小；②线粒体缩小：线粒体膜密度增高； 铁依赖性脂质过氧化                                System Xc ，GPX4，
                                                                                                      -
                            线粒体嵴减少；线粒体膜破坏；③细胞形态仍然存在                                           GSH，VDAC2/3，Tfr1
               凋亡           ①细胞核：体积缩小；破裂；染色体聚集；②细胞出现亮                   激活caspaseDNA断裂            Bax，Bcl⁃2
                            泡，收缩
               坏死性凋亡        中等程度的染色体聚集；细胞肿胀，细胞膜破裂                       ATP水平下降释放DAMPs         RIP1，RIP3，MLKL

                                                        ［18］
              氧化剂和铁螯合剂可以显著缓解这种新的RCD                       。          GPX4 是 GPX 家族的一个成员，比家族中其他
                  随着人们对铁死亡的关注不断深入，其分子机                          亚体更密切地参与铁死亡。GPX4与谷胱甘肽一起
              制也被深入研究。本文列出了一些分子途径，这些                            将游离过氧化氢（H2O2 ）或有机过氧化氢（ROOH）还
              途径现已被具体证明与铁死亡有关。                                  原成水或相应的醇。与此同时，谷胱甘肽被转化为
                            -
              2.1  System Xc —谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成           氧化的对应物——谷胱甘肽二硫键（L⁃glutathione
              —glutathione peroxidase 4（GPX4）经典铁死亡机制            oxidized，GSSG）。 BSO 诱 导 的 谷 胱 甘 肽 消 耗 使
                  System Xc 是 Na 依赖的半胱氨酸⁃谷氨酸反向                  GPX4失活，从而提高脂质中的ROS水平，同时伴随
                           -
                                 +
              转运体，位于细胞膜上。它将细胞内的谷氨酸输出                            NADPH 和溶血磷脂酰胆碱（一种产脂 ROS 的指标）
              到细胞外空间，同时将胱氨酸输入到细胞质，随后                            的氧化增加。抑制GPX4活性而无任何GSH缺乏也
              胱氨酸转化为半胱氨酸，合成 GSH。GPX4 催化                         会导致铁死亡。
              GSH 与脂质⁃过氧化氢的反应，以防止 ROS 的产生，                      2.2  铁依赖的脂质过氧化机制
              支持细胞能够对抗氧化应激。System Xc 独立于                             铁死亡的典型特征是铁依赖的脂质过氧化引
                                                     -
              ATP，是由高浓度的细胞内谷氨酸盐驱动的。因此，                          起的细胞死亡，这可以通过铁螯合物和脂质抗氧化
              它对细胞外谷氨酸浓度特别敏感。在脑外伤背景                             剂来改善，脂质过氧化的罪魁祸首通常被认为是
              下，细胞外谷氨酸水平的升高抑制了System Xc 运输                      ROS。ROS 可与细胞膜上的 PUFA 发生反应，诱导
                                                        ⁃
              系统，从而触发了铁死亡            ［21］ 。最近研究表明，直接            脂质过氧化。然而，ROS 诱导铁死亡的具体机制尚
              抑制 System Xc 可以通过降低半胱氨酸摄取从而诱                      不清楚。一些促进细胞内和线粒体 ROS 产生的化
                           ⁃
              导细胞死亡，进而导致谷胱甘肽消耗，并最终损害                            合物不能促进铁依赖的细胞死亡，而ROS的大量产
              细胞抵抗氧化应激的能力 。                                     生也被认为与其他类型的调节细胞死亡（坏死、凋
                                     ［20］
                  脑外伤后谷胱甘肽耗竭在一些实验病例中可                           亡等）有关     ［20，26］ 。是否任何类型的致死性脂质过氧
              见，通常会导致继发性损伤             ［22-23］ 。其他一些研究也         化反应都可被归为铁死亡，还是只有特定类型的致
              支持谷胱甘肽减少与铁死亡有关。一类诱导铁死                             死性脂质过氧化反应才可被归为铁死亡，这是一个

              亡 的 化 合 物（first ⁃ class ferroptosis ⁃ inducing com⁃  有待解决的问题。因此，了解参与铁死亡的特定脂
              pound，FIN），如 多 样 药 理 学 的 抑 制 剂 ⁃ 2（diverse        质及其前体是非常重要的。
              pharmacological inhibitor⁃2，DPI2）和 buthionine sulf⁃  2.3 磷酸化酶激酶G2调节铁纳入的机制
              oxine（BSO），可以消耗90%的细胞谷胱甘肽，并可诱                          磷酸化酶激酶（phosphorylase kinase，PHK）G2
              导细胞铁死亡      ［24-25］ 。                             可以诱导糖原释放葡萄糖⁃1⁃磷酸，在铁死亡中发挥
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