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第42卷第2期 包钟元，季 晶. 铁死亡在颅脑外伤中的研究进展［J］.
2022年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（02）：270-278 ·273 ·

重要作用。PHKG2 是 PHK 的肝脏和睾丸亚型，而 细胞被激活释放出有毒物质，如促炎细胞因子白介
PHKG1 主要存在于肌肉中。PHKG2 突变与糖原储 素（interleukin⁃ 6，IL⁃6）和肿瘤坏死因子α（tumor ne⁃
存疾病、肝硬化和人类 1 型糖尿病相关的并发症相 crosis factor⁃α，TNF⁃α），补体蛋白和蛋白酶，导致脑
关 ［27-28］ 。 损伤。与此同时，血脑屏障被破坏，使中性粒细胞、
在细胞中沉默PHKG2可以降低铁的利用率，从 巨噬细胞等进一步浸润到脑组织 ［33］ 。一方面，它们
而抑制脂质氧化。迄今为止，PHKG2 已被初步提 参与细胞自噬，分泌抗炎因子，增强对受损细胞的
出，通过其对铁含量的调节功能可以调节Erastin的 清除，减少细胞降解引起的毒性作用。同时，这可

敏感性。从本质上讲，铁死亡的调控是通过PHKG2 以促进细胞修复，恢复神经可塑性 ［34］ 。另一方面，
诱导的铁利用率来调控的。然而，PHKG2调控胞质 它会产生更多的毒性自由基和活性氧，如超氧自由
铁水平以影响铁死亡的方式仍有待验证。一种假 基和一氧化氮，导致患者认知功能障碍、脑水肿等
设是，这可能是由于 PHKG2 与最近报道的 p53 的 危害。随着 ROS 的产生，这会导致线粒体呼吸减
非典型功能之间的联系。p53 的抑癌功能包括细 少、脂质过氧化、蛋白质和酶氧化功能障碍，从而导
胞周期阻滞、凋亡、衰老和新近发现的铁死亡的激 致神经元损伤 ［35］ 。细胞外谷氨酸毒性的增加和谷
活 ［29-30］ 。后者由于其抑制胱氨酸⁃阳离子氨基酸转 氨酸 N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸（N⁃methyl⁃D⁃aspartic acid

运成员 11（recombinant solute carrier family 7，mem⁃ receptor，NMDA）和α⁃氨基⁃3⁃羟基⁃5⁃甲基⁃4⁃异恶唑丙
ber 11，SLC7A11）的转录调控，导致细胞半胱氨酸水 酸 受体的过度刺激可影响钙的摄入，导致神经元损
［36］
平降低，谷胱甘肽减少，从而诱导铁死亡。本质上， 伤和细胞死亡。TBI患者皮层和海马的细胞外谷氨
乙酰化缺陷型p53突变体的失活抑制了SLC7A11的 酸含量增加，而谷氨酸转运体含量降低。同时可导致
转录，从而促进 ROS，导致癌细胞的铁死亡和细胞 线粒体功能障碍，自由基产生过多，激活caspase信号
死亡。此外，谷氨酰胺酶2（glutaminase 2，GLS2），一 通路，促进细胞凋亡。可以发现线粒体断裂、铁沉积
种p53调控的谷氨酰胺酶，参与了谷氨酰胺溶解⁃铁 和脂质ROS积累，这些都是铁死亡的特征 。
［37］
死亡的关系。因此，两种不同的表型特征明确证实
4 脑外伤后的脑组织水肿
了 p53 在铁死亡中的主要功能。但值得注意的是，
Jennis等 ［29］ 发现了一种p53变体，该变体表现出抑制 颅脑外伤后的脑水肿是指创伤引起的一系列
SLC7A11 或转激活 GLS2 的能力受损，无法诱导铁 反应，导致细胞内或细胞外水分过多。它是脑外伤
死亡。p53 的分子机制调节铁死亡最近在一份报 患者的主要并发症之一。同时，由于颅骨致密，导
告中 ［31］ ，证明了亚精胺和精胺N1⁃acetyltransferase 1 致颅内压（intracranial pressure，ICP）升高，进一步导
（SAT1，一个 p53 的靶基因）提高了 ALOX15 的表 致了 TBI 的不良后果。大约 50%的 TBI 患者死于脑
达。此外，在肿瘤样本中发现 SAT1 水平较低，其 水肿及其相关病变 ［38-39］ 。及时缓解颅脑损伤后的脑
敲低可以显著抑制 p53 诱导的铁死亡。由此得 水肿有助于患者的恢复。通常，脑水肿在创伤性脑
出，SAT1 与 ROS 可以协同促进脂质过氧化，进而 损伤后2~3 d达到高峰。
导致铁死亡进程。然而，p53 的表达被抑制后，其 颅脑外伤后的脑水肿主要分为细胞毒性水肿
经典的促癌细胞死亡的功能也受到抑制。 和血管源性水肿。细胞毒性水肿是指细胞内水增
加，而脑含水量没有改变，不会导致颅内压增加。
3 铁死亡在颅脑外伤中的作用
细胞毒性水肿发生在所有细胞类型中，尤其是星形
创伤性脑损伤包括原发性和继发性损伤。原 胶质细胞，它主要导致脑外伤急性期细胞肿胀 ［40］ 。
发性损伤是指由外力引起的头部损伤。可造成皮 细胞毒性水肿的发生可能与水通道蛋白 4（aquapo⁃
质或皮质下挫伤和撕裂伤、颅内出血（蛛网膜下腔 rin 4，AQP4）有关，这是一种广泛存在于脑星形胶质
出血或硬脑膜下血肿）和血脑屏障破裂。弥漫性轴 细胞中的双向水通道蛋白。降低AQP4表达已被证
索损伤（diffusion axonal injury，DAI）是TBI的标志性 明可以减少 TBI 水肿的形成 ［41］ 。IL ⁃1β和 TNF⁃α以
损伤，是一些TBI长期并发症的主要原因，可能是神 及核因子⁃κB（NF⁃κB）都是细胞促炎因子。TBI诱导
经炎症和神经退行性变的交互结果 。 其上调，与 AQP4 表达增加有关 ［42-43］ ，他们也参与了
［32］
研究报道，TBI 后的颅内出血导致铁释放可表 铁死亡。铁死亡的抑制剂 Fer⁃1 进一步降低 IL⁃1β、
现为脑内铁沉积。在创伤性脑损伤患者中，小胶质 TNF⁃α和血脑屏障破坏的水平，从而减少脑水肿 ［44］ 。