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第42卷第2期 包钟元，季 晶. 铁死亡在颅脑外伤中的研究进展［J］.
2022年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（02）：270-278 ·271 ·

呆和神经退行性疾病，这也应该是创伤性脑损伤患 修复。同时，最近研究表明，铁含量超载与阿尔茨
者预后差的原因。因此，这也增加了对创伤性颅脑 海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森病（Par⁃
损伤治疗药物的需求，这些药物有望在多方面减轻 kinson’s disease，PD）的发生密切相关。近年报道铁
原发性脑损伤的危害，并消除创伤性脑损伤的继发 含量过负荷参与继发性脑损伤的病理生理过程 。
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性病理缺陷。 更重要的是，脑内铁沉积是衰老的必然结果 。这
铁代谢在创伤性脑损伤的病理过程中已经逐 表明，铁稳态受损与老年 TBI 患者预后不良之间存
渐被广大学者所认可。铁是一种重要的微量元素， 在必然的联系。这里，将讨论与脑外伤相关的铁含

维护正常的细胞生理学。在产生脱氧核糖核酸（de⁃ 量异常和铁死亡，拓宽对TBI中铁代谢的认识，探索
oxyribonucleic acid，DNA）和三磷酸腺苷（adenosine 一种针对TBI后铁死亡的有效治疗新手段。
triphosphate，ATP）的过程中发挥作用，能够调节三
1 铁含量和铁的代谢过程
羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）的周期，合
成电子传递链中的多种蛋白质，并参与髓磷脂和中 由于铁的亲水性，铁从血液进入脑实质需要通
枢神经系统中多种神经递质的合成 ［3-4］ 。 过血脑屏障有效输送。成年动物血脑屏障对铁的
哺乳期大脑缺铁也会引起神经递质合成受损， 摄取是由脑微血管内皮细胞前腔表面的转铁蛋白
导致行为功能发育迟缓。细胞内过量的铁同样会 受体（transferrin receptor，TfR）介导的 ［3，10］ 。
严重破坏神经功能，尤其是创伤性脑损伤后的脑功 在 pH 为酸性的环境下，核内体释放出三价铁
能区。脑组织破坏，血脑屏障塌陷，脑血管通透性 （Fe ），并在核内体中还原为亚铁（Fe ）。二价金属
3+
2+
增加，局部严重炎症反应共同导致大量铁从血液中 转运体 1（divalent metal⁃ion transporter⁃1，DMT1，也
涌向脑实质。过量的铁，即二价亚铁离子Fe ，可分 被称为 SLC11A2）可以介导铁离子从核内体释放到
2+
别与过氧化氢或有机过氧化氢反应生成可溶性羟 细胞质的不稳定“铁池”中 。血浆铜蓝蛋白是一种
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基或脂质烷氧基。这是细胞中由 Fe 产生活性氧 糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）
2+
（reactive oxygen species，ROS）的 主 要 来 源 ，称 为 连接的膜蛋白，在哺乳动物中枢神经系统中表达，
Fenton 反应 ，它最终会导致一种新的受调控的细 主要在环绕脑微血管的星形胶质细胞中表达 ［11］ 。
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胞死亡，称为铁死亡（ferroptosis），其特征是铁依赖 在发现铜蓝蛋白的铁氧化酶活性后，研究表明铜蓝
的脂质过氧化过程。神经元膜富含胆固醇和多不 蛋白在铁代谢中的作用是通过与铁转运蛋白结合，
饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA），对 从而在细胞水平上帮助铁离子排出 ［12-13］ 。
ROS 相关的过氧化高度敏感 。此外，神经元以一 转铁蛋白的变化会影响铁的代谢。铁代谢异
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个自治的方式清除活性氧的能力是有限的，因为超 常，包括铁缺乏和铁超载，都会对全身功能产生负
氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘 面影响，并导致一些疾病（表 1）。铁缺乏会降低大
肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）的含量 脑中，特别是海马和前额叶区域的细胞色素氧化酶
在大脑中相对于其他类型的组织要更低。而且在 活性 ［14］ 。这可能会导致大脑发育障碍，如运动发育
氧化代谢过程后期，SOD和GPX的含量与整个氧化 和认知记忆 ［15］ 。体内高水平的铁可沉积在大脑中，
［7］
过程中所需要的量相比相差甚远 。以上证据都说 这涉及一些神经退行性疾病，如PD和AD ［16-17］ 。
明了一个事实，即神经元对过量铁引起的损伤特别
2 铁死亡及其分子机制
敏感。
本课题组前期实验研究发现，铁死亡的参与会 早在2012年，Stockwell 团队就将这种新型调节
影响 TBI 所造成的继发性损伤，从而影响 TBI 的治 性细胞死亡（regulated cell death，RCD）定义为铁死
疗效果。通过 RNA⁃Seq 技术，发现了一个在 TBI 中 亡（ferroptosis），这一定义与其他类型的RCD完全不

富集在神经元中的基因，前动力蛋白 Prokineticin⁃2 同（表2）。死亡细胞的细胞核结构完整性得到了保
（Prok2），能够促进 F⁃box 家族成员 F⁃box only pro⁃ 留。核凝聚或染色质边缘化通常出现在细胞凋亡、
tein 10（Fbxo10）的表达，发挥E3泛素化链接酶的作 坏死和自噬中，但在铁死亡中不存在 ［18］ 。电镜下，

用，进而靶向长链脂酰辅酶A合成⁃4（long⁃chain⁃fat⁃ 铁死亡导致细胞死亡，线粒体萎缩，线粒体膜密度
ty⁃acid⁃CoA ligase 4，Acsl4）的泛素化降解。这一过 增加，线粒体嵴消失 ［19-20］ 。抑制凋亡、坏死和自噬途
程会显著降低 TBI 后的铁死亡进程，从而促进神经 径中的关键分子并不能阻止这一过程，而选择的抗