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第42卷第2期
               ·274 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年2月


              同时，颅脑外伤会破坏氧化系统和抗氧化系统的平                            对白质轴突产生的剪切力可能导致其断裂，从而中
              衡，也会导致脑水肿         ［45］ 。GPX4 是铁死亡的主要上             断运输，引起肿胀等病理变化。研究表明，在TBI患
              游调控因子，它的减少增加了 ROS 的产生。GPX4                        者中，脑内轴突畸形在损伤后持续数年，DAI可能诱
              的过表达可减弱TBI动物模型中的脑水肿和血脑屏                           发长期进行性神经退行性过程。
              障破坏   ［44］ 。花生四烯酸等 PUFA 会增加 ROS 的含
                                                                6  脑外伤后癫痫（post⁃traumatic epilepsy，PTE）
              量，导致铁死亡。脑内花生四烯酸和 PUFA 的增加
              导致水和钠的增加，而钾和 ATP 依赖的 Na /K 泵的                          PTE是指因头部外伤导致的脑外伤后至少1周
                                                       +
                                                     +
                             ［46］
              减少，导致脑水肿 。                                        发作多次的癫痫。PTE的特征是反复发作的癫痫症
                  血管源性水肿是血脑屏障破裂，导致液体外溢                          状，临床表现多样，持续时间从几周到几个月不
              和血管内蛋白（如白蛋白）进入脑实质。水向脑实                            等。PTE 通常是由颞叶或额叶引起的局部相关癫
              质的流动形成一个通透性梯度。血管源性水肿的                             痫。可进一步加重 TBI 引起的记忆和认知障碍、睡
              最大特征是血脑屏障的创伤性开放，脑组织中水分                            眠障碍、抑郁等症状。因此，及时诊断和治疗 PTE
              含量增加导致脑组织肿胀和颅内压增加。铁死亡                             是必要的，这有助于提高患者的生活质量。
              可能与血管源性水肿有关，Fer⁃1 和 GPX4 过表达均                          PTE的发生可能与脑外伤引起的BBB损害和颅
              可减少血脑屏障破坏，缓解血管源性水肿                   ［44］ 。也有     内出血有关。红细胞和血液成分的渗透造成溶血
              一些因素导致血管源性水肿。基质金属蛋白酶                              和血红蛋白分解，导致游离铁和富含铁的化合物如
             （matrix metalloproteinase，MMP）可以降解多种细胞             血红素的积累。已有研究表明金属可以刺激癫痫
              外基质蛋白，包括组成血脑屏障的紧密连接蛋白。                            的发作。铁和亚铁离子引发炎症反应，并增强自由
              血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth fac⁃        基的产生和线粒体碎片化。氧化应激导致脂质过
              tor，VEGF⁃A）有助于血管生成，增加微血管通透性，                      氧化，导致脂质损伤，从而促进癫痫。将 FeCl3注射
              还具有增加脑内皮细胞通透性的能力。研究发现，                            到小鼠体内可以构建癫痫模型。在脑外伤癫痫模
              MMP⁃2、MMP⁃3、MMP⁃9 和 VEGF⁃A 在 TBI 后升高，             型中，参与铁死亡的转录因子 Nrf2 显著降低，从而
              导致血脑屏障急性损伤，导致血管源性水肿                    ［47-48］ 。  促进各种抗氧化、抗炎和神经保护蛋白的表达。
                                                                NMDA 受体介导的谷氨酸兴奋性毒性、ROS 形成和
              5  脑外伤后的认知障碍
                                                                随后的脂质过氧化以及神经元细胞死亡都可能加
                  认知功能障碍主要表现为意识障碍、记忆障                           剧脑缺血。进一步去极化导致更低的癫痫发作阈
                                                                                ［53］
              碍、注意缺陷和学习加工障碍              ［49］ 。创伤后认知障碍          值，从而诱发癫痫 。
              会严重影响生活质量。目前还没有明确的理论表
                                                                7   脑外伤后脑积水（posttraumatic hydrocephalus，
              明认知功能障碍的原因，但一些研究推测它与铁死
              亡、轴索损伤（DAI）、神经元缺陷和脑屏障紊乱有                          PTH）
              关。TBI 患者 GSH 下降以及铁含量沉积，可能与认                            脑积水主要发生在脑外伤后 3 个月内，并不是
              知障碍有关。在 TBI 动物模型的脑室中给予 Fer⁃1                      所有的脑外伤患者都会出现 PTH，这与患者的年
              可显著减少铁沉积和神经元变性，并改善认知功                             龄、脑外伤致残程度、意识障碍和反复手术有关。
              能，因此铁死亡可能参与了认知障碍的过程                    ［50］ 。许    PTH 的病因可能与脑外伤后颅内出血和炎症介质
              多研究表明，头部损伤是 AD 的一个危险因素                    ［51］ 。  粘连有关，这些炎症介质影响脑脊液（cerebral spi⁃
              AD 患者最大的特点是认知功能障碍，AD 的神经元                         nal fluid，CSF）的流出和吸收。PTH的发生也可能与
              缺陷，特别是伴随铁死亡增加的海马神经元损伤，                            大脑中的铁过量有关。一项研究发现，在狗的枕大池
                                                                                                        ［54］
              这意味着Nrf2/GPX4信号通路的激活，可能也是脑外                       注射红细胞会导致铁含量增加，并形成脑积水 。另
              伤患者认知功能障碍的原因。与此同时，AD的动物                           一项研究表明，蛛网膜下腔出血（subarachnoid hem⁃
              模型表明，大脑屏障损伤在AD患者早期发生 。因                           orrhage，SAH）患者脑脊液中的铁和铁蛋白水平显著
                                                      ［52］
              此，脑外伤患者BBB的损伤也可能是认知功能障碍                           升高。
              的原因之一。DAI 常发生在脑外伤后，其特征是意                               脑外伤后并发 SAH 的患者更有可能发展成
              识丧失和大脑半球、小脑和脑干的广泛轴突损伤。                            PTH，其风险是其他类型脑外伤患者的 3 倍。铁蛋
              TBI后，大脑的白质轴突更容易受到损伤，头部创伤                          白的增加可能与蛛网膜下腔较强的炎症反应有关，
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