Page 96 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第2期
·242 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年2月

表2 HNF1A、HNF1B基因遗传变异与乳腺癌遗传易感性的关联研究结果
Table 2 Associations ofgenetic variants in HNF1A and HNF1B genes with breast cancer risk
病例 d 对照 d
位点 基因 位置 碱基 a MAF b HWE c OR（95% CI） e P值 e P值 f
（n=1 032） （n=1 063）
rs2464196 HNF1A 外显子 G>A 0.45/0.50 0.18 203/523/306 256/554/253 0.80（0.71~0.91） 7.45×10 -4 4.47×10 -3
rs1169288 HNF1A 外显子 A>C 0.41/0.42 0.31 179/474/353 176/523/340 0.98（0.86~1.11） 0.724 0.724
rs1183910 HNF1A 内含子 G>A 0.39/0.42 0.09 164/481/386 177/547/339 0.87（0.77~0.99） 0.039 0.078
rs7310409 HNF1A 内含子 G>A 0.39/0.43 0.13 164/478/389 180/544/339 0.86（0.76~0.98） 0.023 0.068
rs4430796 HNF1B 内含子 A>G 0.30/0.32 0.83 89/435/507 107/455/497 0.89（0.77~1.02） 0.089 0.134
rs7501939 HNF1B 内含子 G>A 0.28/0.29 0.46 71/426/535 84/448/531 0.91（0.79~1.04） 0.175 0.210
a：频率较大及频率较小等位基因；b：病例/对照的较小等位基因频率；c：对照组中哈代平衡P值；d：野生纯合型/杂合型/突变纯合型（GG/
GA/AA）的例数；e：相加模型调整年龄、初潮年龄和绝经状态的P值；f：FDR矫正的P值。

表3 Rs2464196位点在不同基因模型下与乳腺癌遗传易感性的logistic回归分析
Table 3 Associations between the SNP rs2464196 and breast cancer risk in different genetic models by Logistic analysis

位点 基因型 病例（n=1 032） 对照（n=1 063） OR（95%CI） a P值 a
-3
rs2464196 GG 203 256 1.00 9.38×10
GA 523 554 0.75（0.61~0.93） 9.13×10 -4
AA 306 253 0.65（0.50~0.84） 1.43×10 -3
显性模型 0.72（0.59~0.88） 0.023
隐性模型 0.78（0.63~0.97） 7.45×10 -4
相加模型 0.80（0.71~0.91）
a：调整年龄、初潮年龄和绝经状态的P值。

腺癌发病风险的关联。如表4所示，rs2464196位点 2 个遗传变异（rs4430796、rs7501939）与乳腺癌的遗
在年龄、初潮年龄、首胎活产年龄各亚组中与乳腺 传易感性。研究结果显示，位于HNF1A基因外显子
癌 发 病 风 险 均 显 著 相 关（P < 0.05）。 此 外 ， 区的 rs2464196 遗传变异可显著降低乳腺癌的发病
rs2464196 在未绝经和绝经状态中与乳腺癌发病风 风险。此外，在 GTEx 数据库的正常乳腺组织中，
险呈显著相关（P=0.036和0.021）。在不同乳腺癌亚 rs2464196 位点显著影响了相邻基因 C12orf43、SP⁃
型中，rs2464196 与 ER 阳性乳腺癌发病显著相关 PL3的表达。
（P=0.002），在 PR 分组中均显示显著相关（P=0.018 HNF1A 基因位于染色体 12q24.31 上，包含 9 个
和0.011）。异质性检验分析显示，rs2464196在所有 外显子，其蛋白由631个氨基酸组成，含有3个功能
乳腺癌亚组分层间中均不存在异质性（P > 0.05）。 结构域：二聚体结构域、DNA 结合结构域以及反式
2.4 候选遗传变异位点eQTL分析 激活结构域。作为多个基因的转录因子，该基因在
利用GTEx v8数据库，对rs2464196多态位点上 人体的多个组织如肝脏、胰腺、肾脏及睾丸中表达，
下游 1 Mb 以内的基因进行 eQTL 分析。结果如图 1 是胆汁酸、血浆胆固醇代谢相关基因的重要上游调
［4］
所示，在正常乳腺组织中，rs2464196 位点 G>A 的改 控因子 。目前研究报道，HNF1A基因为多个复杂性
变可显著降低 C12orf43、SPPL3 基因的表达（P=3.2× 疾病的易感基因，如糖尿病、冠状动脉疾病、高血压、
10 ，P=0.046）。由于 HNF1A 基因在 GTEx v8 数据 血脂异常、代谢综合征、胰腺癌等 ［8-11］ 。其中 HNF1A
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库乳腺组织中的表达较低，中位 TPM（transcripts 上最常见的4个遗传变异，编码区的rs1169288 位点
per million）表达值为 0.017，rs2464196 位点与本体 （A/C，Ile27Leu）、rs2464196位点（G/A，Ser487Asn）以
基因HNF1A的eQTL值无法计算。 及内含子区的rs7310409位点（G/A）、rs1183910位点
（G/A）报道与C反应蛋白水平、冠状动脉疾病、糖尿
3 讨 论
病、酒精性脂肪肝的遗传易感性密切相关 ［18-21］ 。本
本研究采用病例对照研究设计，探讨了肝细胞 研 究 结 果 显 示 ，HNF1A 基 因 上 的 rs2464196、
核因子 HNF1A 基因上 4 个遗传变异（rs2464196、 rs1183910 以及rs7310409多态位点可显著降低乳腺
rs1169288、rs1183910、rs7310409）和 HNF1B 基因上 癌的发病风险（P=7.45×10 ，P=0.039，P=0.023），进
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