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第42卷第2期
               ·240 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年2月


                  据 WHO 下属国际癌症研究机构（International
                                                                1  对象和方法
              Agency for Research on Cancer，IARC）发表的最新全
              球癌症发病数据报告，2020 年全球乳腺癌新发病例                         1.1 对象
              高达226万例，约占全球女性新发肿瘤的25%，乳腺                         1.1.1 样本收集
              癌已成为全球第一大癌症 。我国虽属乳腺癌传统                                 本研究中所涉及乳腺癌病例⁃对照样本为相互
                                     ［1］
              低发病区，但近年来我国乳腺癌发病率呈现快速增                            间无血缘关系的女性汉族人群，来自江苏南京及周
              长趋势，2020 年中国女性新发乳腺癌约 42 万例，占                      边地区，共包括 1 064 例经病理组织学确诊的乳腺
              女性新发肿瘤的 20.1%，是我国女性中发病率最高                         癌病例及 1 125 例无肿瘤病史的社区健康对照人
              的恶性肿瘤 。因此，乳腺癌在我国和世界范围内                            群。病例为2004年1月—2010年4月在江苏省肿瘤
                         ［1］
              都是危害人类健康的重要公共卫生问题。                                医院、南京医科大学第一附属医院、南京市鼓楼医
                  目前的研究表明，乳腺癌的发生发展是一个多                          院经病理组织学确诊的新发乳腺癌病例。正常人群
              因素、多阶段的过程，是环境因素和遗传因素共同                            对照随机选自同时期参加江苏省社区慢性病筛查的
              作用的结果。宏观流行病学研究表明，乳腺癌发生                            正常人群（无肿瘤病史），按年龄（±5岁）与病例进行
              的环境危险因素主要包括月经生殖因素（初潮早、                            频数匹配。所有参与的研究对象均进行流行病学调
              绝经晚、未经产等）、生活方式（高饱和脂肪酸摄入、                          查并签署知情同意书。本研究经南京医科大学伦理
              吸烟饮酒等）以及外源性雌激素暴露因素（口服避                            委员会批准，批准号为FWA00001501。
              孕药和雌激素替代治疗）等 。但在相同生活环境                            1.1.2 资料收集
                                       ［2］
              暴露下，仅有小部分个体发生乳腺癌，说明遗传因                                 使用统一规范设计的女性健康状况调查表格，
              素与乳腺癌发生有着密切的相关性。                                  对研究对象进行面访调查。调查内容包括：一般人
                  肝 细 胞 核 因 子 1（hepatocyte nuclear factor 1，    口学资料、月经婚育史、饮食习惯、既往疾病史、一
              HNF⁃1）转录因子家族包括HNF1A（也称为TCF1）和                     级亲属（父母、兄弟姐妹和子女）肿瘤患病史等。乳
              HNF1B（也称为 TCF2）。这两个基因分别位于染色                       腺癌病例的雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）状态
              体 12q24.31 和染色体 17q12 上，在人体肝脏、胰腺、                 信息从确诊病理报告中获取。调查表及相关资料
              肾脏及睾丸等许多组织中表达，能与百余个基因的                            使用Epidata 3.1软件双轨录入。
              启动子区相结合，是脂蛋白代谢及糖激胰岛素分泌                            1.2  方法
              基因的重要上游调控因子             ［3-4］ 。最近的研究证实，           1.2.1 基因多态位点的选择
              HNF1A 和 HNF1B 可通过调控关键信号通路效应因                           利 用 Hapmap 数 据 库 筛 选 HNF1A 基 因 和
              子的表达，进而特异性激活或抑制信号通路，促进                            HNF1B基因上下游2 kb的遗传变异，所有单核苷酸
              肿瘤细胞生长、诱导上皮细胞间质转化、抑制细胞                            多态性（SNPs）在中国人群中最小等位基因频率
              凋亡，在多种肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作                            （MAF）均大于等于 5%，若位点间存在较强的连锁
              用 ［5-7］ 。HNF1A 和 HNF1B 基因是人类多个常见疾                 不平衡，仅取其中一个位点。通过 Haploreg V4.1，
              病及临床症状的易感基因，如 HNF1A 基因单核苷                         SNP info 和 Regulome DB 等生物信息学工具筛选潜
              酸多态性与糖尿病、高血压、血脂异常、血清尿酸                            在功能性遗传变异，最后筛选出 HNF1A 和 HNF1B
              异常、胰腺癌等疾病发病风险呈现显著关联                      ［8-11］ 。  基因上 6 个 SNPs 遗传变异（rs2464196，rs7310409，
              HNF1B 单核苷酸多态性与前列腺癌、卵巢癌、子宫                         rs1183910，rs1169288，rs4430796，rs7501939）进行基
              内膜癌等疾病的发病风险密切相关                ［12-15］ 。在乳腺癌      因分型。
              的研究中，Humberto 等      ［16］ 研究发现 HNF1B 基因遗          1.2.2 基因型检测
              传变异与高加索人群乳腺癌的发病风险密切相                                   分别收集病例和对照样本空腹静脉血5 mL，采
              关。在中国人群中，HNF1A 和 HNF1B 基因与乳腺                      用常规酚氯仿法提取基因组 DNA。利用 Illumina
              癌 的 关 联 性 研 究 报 道 较 少 。 研 究 HNF1A 和               Infinium BeadChip（Illumina 公 司 ，美 国）平 台 对
                                                                       ®
              HNF1A 基因单核苷酸多态与中国人群乳腺癌发病                          1 064 例乳腺癌病例和 1 125 例正常女性对照进行
              之间的关联性，分析基因与环境交互在乳腺癌发                             基因分型检测，Genome Studio（v2011.1）软件对芯片
              生发展中的作用，对于指导中国人群乳腺癌预防                             的荧光信号进行判读，按照多态位点分型成功率
              和治疗具有重要的理论和现实意义。                                  （≥ 95%），研究对象是否存在亲缘关系对芯片的分
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