Page 95 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 95

第42卷第2期      陈佳萍，周     静，蒋 涛，等. HNF1A和HNF1B基因遗传变异与乳腺癌遗传易感性的关联研究［J］.
                  2022年2月                   南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（02）：239-244，251                     ·241 ·


                型结果进行质量控制，排除 32 例病例和 62 例对照                       表 1  研究对象的一般特征在乳腺癌病例组和对照组中的
                样本，具体筛选标准和流程详见 Zhou 等                  ［17］ 的报         分布
                道。最终，1 032例乳腺癌病例和1 063例健康女性                       Table 1  Characteristics of breast cancer patients and can⁃
                对照被纳入进一步的统计分析。                                            cer⁃free controls
                                                                                         病例         对照
                1.2.3 生物信息学分析                                             变量                                P值
                    采用 Genotype⁃Tissue Expression（GTEx）v8 数据                          （n=1 032） （n=1 063）
                                                                  年龄（岁，x ± s）         50.87 ± 11.43 51.74 ± 11.23  0.078
                库（http：//www.gtexportal.org/）对候选位点进行表达
                                                                  初潮年龄（岁，x ± s）  a    15.22 ± 1.910 16.17 ± 1.96  <0.001
                数量性状基因座（expression quantitative trait loci，
                                                                                     b
                                                                  首胎活产年龄（岁，x ± s） 25.6 ± 3.25 24.69 ± 3.35  <0.001
                eQTL）分析，其中包含 396 例正常乳腺组织样本。                       自然绝经年龄（岁，x ± s） 49.72 ± 3.500 49.59 ± 3.91  0.617
                                                                                     c
                在 GTEx 网站下载乳腺组织中 HNF1A 和 HNF1B 基                  绝经状态［n（%）］                               <0.001
                因的表达数据，并利用 dbGaP 数据库（dbGaP Acces⁃                   未绝经                499（49.45） 470（52.63）
                sion phs000424.v8.p2）中候选位点的基因分型数据                   自然绝经               438（43.41） 411（46.02）
                进行eQTL分析。                                           非自然绝经               72（7.14）  12（1.34）
                                                                  ER［n（%）］ d                                 —
                1.3  统计学方法
                                                                    阳性                 460（55.22）    —
                    采用 R 软件（3.2.3 版本）进行统计结果分析。
                                                                    阴性                 373（44.78）    —
                卡方检验或独立样本 t 检验比较样本年龄构成、月
                                                                  PR［n（%）］ d
                经生殖因素以及所选多态位点基因型频率在乳腺                               阳性                 469（56.57）    —
                癌病例组和对照组间的分布。单因素和多因素Lo⁃                             阴性                 360（43.43）    —
                gistic 回归模型计算多态位点与乳腺癌发病风险的                            a：初潮年龄信息来自于 1 032 例乳腺癌病例和 1 063 例健康对
                关联强度，计算比值比（odds ratio，OR）及其 95％可                  照；b：首胎活产年龄信息来自于 966 例乳腺癌病例和 1 003 例健康
                                                                  对照；c：自然绝经年龄信息来自于 438 例乳腺癌病例和 411 例健康
                信区间（confidence interval，CI）。针对阳性的多态
                                                                  对照；d：雌激素受体、孕激素受体信息来自于833/829例病例。
                位点，分别以年龄、初潮年龄、首胎活产年龄、绝经
                年龄、绝经状态、ER 和 PR 状态进行分层分析，采用                       潮年龄、绝经状态后，位于 HNF1A 基因外显子区的
                基于卡方分布的Q检验计算各亚组间的异质性。所                            rs2464196（G>A）位点可显著降低乳腺癌的发病风
                有统计学检验均为双侧检验，P < 0.05 为差异有统                       险（OR=0.80，95%CI：0.71~0.91，P=7.45×10 ，相加模
                                                                                                        -4
                计学意义。                                             型）。另外，位于 HNF1A 基因内含子区的 2 个多态
                                                                  位点与乳腺癌发病风险显著相关，rs1183910（G>A）
                2  结 果
                                                                 （OR=0.87，95%CI：0.77~0.99，P=0.039，相加模型），
                2.1  研究对象基本特征                                     rs7310409（G>A）（OR=0.86，95% CI：0.76~0.98，P=
                    本研究中 1 032 例乳腺癌病例和 1 063 例健康                  0.023，相 加 模 型）。 进 一 步 通 过 FDR 校 正 后 ，
                女性对照的年龄、月经生育情况以及病例组中 ER、                          rs1183910和rs7310409未达到统计显著（P=0.078和
                PR 分布特征如表 1 所示。乳腺癌病例组和对照组                         P=0.068），rs2464196 仍与乳腺癌易感性显著相关
                之间年龄分布匹配均衡（P=0.078），病例组的初潮年                      （P=4.47×10 ）。同时，通过不同 Logistic 模型分析
                                                                             -3
                龄显著低于对照组（P < 0.001），而首胎活产年龄显                      rs2464196 与乳腺癌遗传易感性的关系，rs2464196
                著高于对照组（P < 0.001）。病例组和对照组在女性                      在显性、隐性、共显性各模型下均可显著降低乳腺
                绝经状态（未绝经、自然绝经、非自然绝经）的分布                           癌的发病风险（OR=0.72，95%CI：0.59~0.88，P=1.43×
                具有显著统计学差异（P<0.000 1）。乳腺癌病例组中                      10 ，显 性 模 型 ；OR=0.78，95% CI：0.63~0.97，P=
                                                                    - 3
                ER阳性患者和阴性患者分别为460例和 373 例，PR                      0.023，隐 性 模 型 ；OR=0.75，95% CI：0.61~0.93，P=
                阳性患者和阴性患者分别为469例和360例。                            9.38×10 ，OR=0.65，95%CI：0.50~0.84，P=9.13×10 ，
                                                                                                              -4
                                                                         -3
                2.2  HNF1A和HNF1B基因遗传变异与乳腺癌发病                      共显性模型）。
                风险之间的关联                                           2.3  HNF1A和HNF1B基因遗传变异分层分析
                    采 用 显 性 、共 显 性 、隐 性 及 相 加 模 型 分 析                 根据关联研究结果，对 rs2464196 位点以年龄、
                HNF1A 和 HNF1B 基因遗传变异与乳腺癌易感性之                      初潮年龄、首胎活产年龄、绝经状态以及 ER 和 PR
                间的关系（表 2、3）。如表 2 所示，在调整了年龄、初                      状态为分层因素，分析各亚组中该位点基因型与乳
   90   91   92   93   94   95   96   97   98   99   100