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第42卷第3期
               ·444 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年3月


              新的标志物和可能的治疗思路。                                    NOX2水平    ［16］ ，减少ROS的产生和脂质、核酸的过氧
                                                                化，并抑制 NF⁃κB 通路诱导的神经炎症，缩小梗死
              1  miR⁃124作为治疗预后标志物                                    ［6］
                                                                面积 。泛素特异性蛋白酶 14（ubiquitin⁃specific
                  Sun等 选取急性缺血性卒中患者与健康人群，                        proteases14，Usp14）是一种去泛素化的蛋白质，是蛋
                       ［8］
              检测血清miR⁃124表达水平，结果提示在缺血后24 h                      白酶体活性的主要调节因子，Min等               ［17］ 证实miR⁃124
              内 miR⁃124 迅速下降，48~72 h 内逐渐升高，这与既                  靶向抑制Usp14，改变细胞静息状态，增强蛋白酶体
              往在动物MACO模型中检测到的miR⁃124变化情况                        活性，从而减少氧化应激诱导的细胞死亡。miR⁃124
              略有差异，但变化趋势完全相同。多项研究证明，                            平衡了自由基的产生和消除，避免了氧化应激导致
              卒中患者的血清、血浆、脑脊液以及死于卒中的患                            的直接损伤。
              者大脑样本中miR⁃124的表达水平均显著升高                  ［8-11］ ，  2.2  miR⁃124与神经炎症
              且miR⁃124表达水平与卒中后的梗死体积和脑损伤                              缺血后炎症反应是缺血性卒中急性期广泛性
              程度呈正相关       ［10-11］ 。缺血性卒中后血清miR⁃124水            细胞死亡的关键病理生理机制，炎症反应早期小胶
              平升高是脑组织受损后释放 miR⁃124 进入体液的                        质细胞激活，向不同表型M1型和M2型极化                    ［18］ 。早
              结果，因而 miR⁃124 水平与病变大小显著相关。同                       期小胶质细胞向M2型极化，清除细胞碎片，释放神
              时，Rainer 等 ［12］ 发现缺血性卒中超早期（<6 h）血浆                经保护性营养因子和抗炎介质，卒中晚期具有促炎
              miR⁃124 的变化程度可以预测患者3个月的复发率                        性的 M1 型细胞释放促炎因子，对组织造成炎症损
              和死亡率。这些研究证明miR⁃124有望成为缺血性                         害。因此，抑制小胶质细胞的过度反应、调节 M1/
              卒中早期敏感的辅助诊断和评估治疗预后的生物标                            M2的极化有益于神经恢复。动物实验中，通过外泌
              志物。                                               体能靶向递送大量 miR⁃124 至脑组织，直接抑制脑
                                                                损伤后的 Toll 样受体 4（toll⁃like receptor 4，TLR4），
              2  miR⁃124的作用机制
                                                                                              ［5］
                                                                促进其向 M2 极化，改善功能恢复 。同样，缺血性
                  缺血性脑损伤后，组织中氧、糖获得障碍，触发                         卒中后脑内注射miR⁃124通过促使小胶质细胞转变
              原发和继发性损伤，包括多种类型的细胞反应、缺                            为M2抗炎表型释放抗炎因子，如白介素（interleukin，
              血再灌注损伤以及血脑屏障（blood⁃brain barrier，                 IL）⁃10、IL⁃4和IL⁃13，并激活T细胞来抑制炎症的发
              BBB）破坏等，最终导致局灶性神经功能缺陷，甚至                          展 ［19］ 。miR⁃124 显著降低炎症因子如 TLR4、NF⁃κB
              死亡  ［9，13］ 。中风后根据时间分为3个不同的时期：急                    和小胶质细胞激活标志物IBA1的表达，减轻小胶质
              性期（2周内）、恢复期（2周~3个月）和后遗症期（3个                       细胞激活引起的炎症 ，改善缺血性中风后的抗炎作
                                                                                  ［20］
              月后） ，miR⁃124有望治疗缺血性卒中的机制在于                        用和长期功能预后。上述研究提示miR⁃124可能作
                   ［14］
              其发挥了减轻急性期脑缺血损伤和促进恢复期功                             为一种新的抗炎调节剂。
                                ［9］
              能修复的作用（图1） 。                                      2.3  miR⁃124与细胞凋亡
              2.1  miR⁃124与氧化应激                                      随着早期炎症反应的发生，细胞因子诱导免疫
                  在血流缺失的超早期（<24 h），过多的活性氧                       细胞激活，卒中后 1 周迟发性神经细胞死亡（凋亡）
             （reactive oxygen species，ROS）产生介导了氧化应激             启动，JAK2/STAT3 通路是神经细胞凋亡的典型调
              过程并激活急性期神经内源性炎症反应，ROS 和炎                          节通路    ［21］ ，Hu 等 ［22］ 发现脑缺血再灌注损伤急性期
              症因子的释放破坏了细胞外基质和连接蛋白，产生                            miR⁃124 靶向抑制 JAK2 的激活及下游 STAT3 的磷
              广泛性细胞损伤，神经细胞进行性死亡                  ［15］ 。ROS 主    酸化，发挥抗凋亡作用，提高神经细胞存活率。虽

              要由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotin⁃                        然缺血再灌注损伤后，miR⁃124的表达水平升高，但
              amide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX）  随着缺血再灌注损伤的加重，其代偿作用减弱。而
              作用生成，ROS 过量产生引起的氧化应激状态激活                          注射外源性 miR⁃124 直接抑制 STAT3 蛋白，显著降
              了 NF⁃κB 通路，合成早期促炎细胞因子，增强神经                        低了细胞凋亡相关蛋白的表达                ［23］ 。同时，miR⁃124
              炎症  ［13］ ，在 NOX 家族的 7 个成员中，NOX2 和 NOX4            通过靶向激活Wnt/β⁃catenin 信号通路，上调抗凋亡
              被认为是再灌注8~16 h内ROS的主要来源。体外、                        蛋白 Bcl⁃2 表达、抑制促凋亡蛋白Bax表达来减少大
              体内实验显示，神经元中的 miR⁃124⁃5p 直接与                       鼠脑缺血区的神经细胞凋亡，减轻神经细胞损伤，减
              CYBB（合成NOX2的基因）的3′UTR结合，负向调节                      少功能缺损 。miR⁃124 激活 Wnt/β⁃catenin 通路后
                                                                          ［24］
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