Page 143 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第3期 王 众，李可心，孙妍玉，等. miR⁃124在卒中后脑缺血损伤与修复中的作用及机制研究进展［J］.
2022年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（03）：443-447，456 ·445 ·

抑制脑缺血再灌注区神经元的凋亡而改善氧化应激 塑性。Song等 ［31］ 应用miR⁃124抑制Usp14，调节突触
［25］
的神经损伤，显著提高神经干细胞的再生水平 。这 活性，促进突触重塑、神经元连接和神经血管再
些结果证明了 miR⁃124 具有早期抗凋亡作用，降低 生。这些研究提示miR⁃124是改善早期神经功能恢
脑损伤体积。 复的重要靶点。
不同研究者对miR⁃124调节PI3K/Akt途径调控 急性期之后是炎症反应减弱和可塑性最大的
［4］
细胞凋亡作用的认识有差异 ［4，26-27］ 。Wang 等 观察 恢复期，在啮齿类动物中持续大约1个月，在人类脑
到 miR⁃124 激活 PI3K/Akt 发挥抗凋亡作用，通路激 卒中后持续长达3个月，随着时间进展，可塑性逐渐
活后上调 Bcl⁃2，减轻缺血性卒中细胞损伤和坏死。 降低，在后遗症期诱导康复的潜力有限 ［14］ 。卒中恢
同时，miR⁃124 激活 PI3K/Akt/Nrf2 途径增加热休克 复期 JAK2/STAT3 的激活促进星形胶质细胞生长，

蛋白的表达，抑制氧化应激和凋亡过程，保护 PC12 胶质纤维酸性蛋白表达增强，形成胶质瘢痕，阻碍
［26］
细胞免受氧⁃糖剥夺复氧（OGD/R）损伤 。而另一个 神经元再生。miR⁃124 与 STAT3 的 3′UTR 结合，直
研究发现，梗死后升高的miR⁃124负向调控PI3K/Akt 接抑制 STAT3 表达，在 MCAO 小鼠模型中，注射外
信号通路，促进Bax和炎症因子Caspase⁃3的表达，加 泌体搭载的 miR⁃124 后，STAT3 和 p⁃STAT3（STAT3
重神经元活力下降和轴突损伤 。因此，miR⁃124调 的活化形式）水平较注射前明显降低，胶质纤维酸
［27］
节细胞凋亡的机制尚需更多研究来证实。 性蛋白表达明显下调，神经瘢痕形成减少 ［7，31］ 。

2.4 miR⁃124与功能修复 Notch 通路是细胞增殖、分化和成熟组织的凋亡中
卒中后仅通过损伤后代偿性激活的神经元前 的重要调节通路，同时也是维持神经系统发育功能
体向神经元分化来对受损脑组织进行修复是不够 的主要调节因子 ［32］ 。miR⁃124 通过调节 Notch 通路
的，一个有希望的途径是优化卒中急性期至后遗症期 来促进缺血损伤后的神经干细胞的定向增殖和分
的神经分化、增殖过程，以促进自我修复。miR⁃124 化，优化神经生发过程，以调节脑功能和促进视觉
可以通过靶向抑制 DACT1 的表达来激活 Wnt/β⁃ 系统的再生，加快自我修复 ［28，33］ 。其中可能的机制
catenin 通路，最终促进损伤后早期神经干细胞存活 是缺血诱导后，升高的 miR⁃124 直接靶向和抑制
和向神经元分化 ［28］ 。在实施 OGD/R 前预先抑制 Notch1 受体，增加下游转录因子 Sox2 水平，触发星
miR⁃124 表达，可显著激活 PI3K/Akt/mTOR 通路，加 形胶质细胞中潜在的神经再分化程序，将星形胶质
强蛋白质合成和转录，促进损伤后轴突生长 ［29］ 。而 细胞逆转化为神经干细胞，进一步分化为功能完善的
Wang 等 ［30］ 也证实了 miR⁃124 靶向调节脑源性神经 神经元，减少胶质瘢痕产生，直接参与卒中后神经网
营养因子的表达，持续调控神经元再生、发育和可 络的重建 。
［7］

CYBB
氧化应激 p⁃SAT3 瘢痕
NOX2 JAK2/STAT3通路
ROX
细胞凋亡
NF⁃κB通路 miR⁃124
Notch1 Usp14
炎症 外泌体
氧化
PI3K/Akt
SOX2 信号通路 Wnt/β⁃catenin TLR4 应激
信号通路
水胶质细胞
M2极化
细胞 IL⁃10
再生 热休克蛋白
Bax IL⁃13 IL⁃4
Caspase⁃3 Bcl⁃2

激活T细胞
氧化 细胞凋亡 炎症
图1 miR⁃124调节氧化应激、神经炎症、细胞凋亡和功能修复的信号通路
Figure 1 Signaling pathways underlying the roles of miR⁃124 in regulating oxidative stress，neuroinflammation，apoptosis
and functional repair