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第42卷第5期 臧小栋，马思雨，胡擎晖，等. 长链非编码RNA在脑缺血再灌注损伤中调控神经元细胞自噬的
2022年5月 研究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（05）：751-758 ·755 ·

lncRNA⁃NKILA（NF⁃kappaB interacting lncRNA，
6 总结与展望
NKILA）被认为是NF⁃κB信号通路的负调节剂，既往
研究表明在肿瘤转移的过程中起着重要作用 。在 本文从自噬角度系统性地回顾了相关 lncRNA
［58］
Ⅳ型胶原酶构建的大鼠脑出血模型中，NKILA 在神 在脑缺血再灌注损伤过程中的调控靶点。图1显示
经元中的表达显著增加。此外，在脑出血后神经元 了相关 lncRNA 在自噬各阶段中调控的重要分子、
细胞中，电子显微镜下可以看到较多完整的双层膜 靶基因以及它们之间的相互关系。结果表明 ln⁃
结构的囊泡。抑制 NKILA 可降低 LC3⁃11/LC3⁃1 比 cRNA可以影响自噬体信号的诱导、囊泡成核、延伸
率和Beclin⁃1的表达水平，显著减少了自噬体数量， 和成熟、自噬溶酶体的形成和降解等各个阶段。同
抑制自噬水平，减少炎症因子的释放，发挥了神经 时，研究表明 lncRNA 调控自噬对神经细胞的作用
保护作用 ［16］ 。在缺血性脑卒中的神经元细胞中，使 具有双重效应，其激活或抑制都会影响脑缺血再灌
用透射电子显微镜可以观察到受损的细胞器的周 注损伤中神经元细胞的命运。具体而言，在再灌注
围出现大量的空泡状双层膜样结构。同时，用 的前几个小时内，自噬的形成有助于清除受损的细
mRFP⁃GFP⁃LC3 腺病毒感染细胞以监测自噬通量。 胞器，促进物质和能量的代谢和循环，其机制可能

在早期自噬体中观察到GFP（绿色荧光蛋白）和RFP 与清除受损的细胞器和减少细胞内氧化应激有
（红色荧光蛋白）共定位，显示出黄色斑点；当自噬 关。相关 lncRNA 在早期诱导自噬激活对神经元细
体和溶酶体融合形成自噬溶酶体时，GFP 在酸性环 胞具有积极保护作用。然而，过度的细胞自噬会消
境中被降解，仅留下 RFP，提示自噬通量水平增多。 化正常生命活动必需的蛋白质和细胞器，导致包括
在OGD/R细胞模型中，lncRNA⁃KCNQ1OT1沉默组中 凋亡在内的自噬细胞死亡。同样，也可以通过相关
［41］
黄、红斑点的荧光密度和强度明显低于对照组 ，提 lncRNA 调控相关的自噬基因降低细胞自噬水平发
示KCNQ1OT1可以介导自噬体与溶酶体融合，调节 挥神经保护作用。这些具有争议的研究结果提示
细胞自噬水平发挥神经保护作用。 不同的 lncRNA 对自噬的调控作用并不完全一致，
其中与动物模型、缺血方式、缺血时间以及缺血⁃再
5 lncRNA调节自噬体的降解
灌注的检测时间有关。
p62 是一种泛素化蛋白，在降解过程中起关键 随着高通量测序技术的发展，在脑缺血再灌注
作用。p62 的蛋白质结构分别在 C 端和 N 端与泛素 损伤中，越来越多差异表达的 lncRNA 被发现。然
化蛋白和LC3⁃11结合形成复合物，最终在自噬体中 而，只有少数 lncRNA 在自噬过程中表达出明显特
降解 ［59］ 。H19 是 H19 基因的转录本，最早在肿瘤中 征，大部分 lncRNA 在自噬过程中的具体功能和机
被发现的lncRNA之一 ［60］ 。研究表明，H19可以通过 制尚不清楚，可作为临床生物标记物的 lncRNA 也
调节神经元自噬和小胶质细胞极化来诱导缺血性 屈指可数。同时，目前对自噬相关 lncRNA 的研究
中风 。此外，缺血性卒中患者外周血中H19的水平 大多局限于细胞表型的检测，很少有研究能深入探
［61］
［62］
与神经功能缺损的长期恢复呈明显负相关 。H19 索 lncRNA 和自噬相关蛋白特定功能位点。因此，
的表达水平在 MCAO 小鼠模型和 OGD/R 细胞模型 未来需要更多的研究从分子水平阐明 lncRNA 在脑
中的显著上调。蛋白质印迹实验表明，OGD/R可以 缺血再灌注损伤中调控自噬的的具体分子机制，并
增强LC3⁃11的表达并降低p62蛋白的水平，而沉默 将其应用于临床防治的指导。
H19 可以提高 p62 蛋白的表达。这表明 H19 可以
［参考文献］
调节自噬体的降解来保护细胞免受缺血再灌注损
伤 ［63］ 。另外一项研究表明，lncRNA⁃CRNDE在OGD/ ［1］ XU B，QIN Y，LI D，et al. Inhibition of PDE4 protects neu⁃
R细胞模型中的表达水平显著升高。OGD/R显著增 rons against oxygen ⁃ glucose deprivation ⁃ induced endo⁃
plasmic reticulum stress through activation of the Nrf⁃ 2/
加了 LC3⁃11/1 比率和 Beclin⁃1 的蛋白质水平，但显
HO⁃1 pathway［J］. Redox Biology，2020，28：101342
著降低了 p62 蛋白质水平。抑制 CRNDE 能抑制自
［2］ STEGNER D，HOFMANN S，SCHUHMANN M K，et al.
噬，表现为LC3⁃11/1比率降低，p62水平升高，从而减
Loss of orai2⁃mediated capacitative Ca（2+）entry is neu⁃
轻OGD/R诱导的海马神经元细胞损伤 。因此，上 roprotective in acute ischemic stroke［J］. Stroke，2019，50
［18］
述证据表明，lncRNA可以调节p62水平来调节自噬 （11）：3238⁃3245
体的降解，对缺血再灌注损伤发挥神经保护作用。 ［3］ JEON J，BU F，SUN G，et al. Contribution of TRPC chan⁃