Page 158 - 南京医科大学学报自然科学版
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第42卷第5期
               ·754 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年5月


              和 p150 介导，其中 Beclin⁃1 起关键作用。Beclin⁃1              灌注损伤的重要靶点。
             （酵母ATG6同源物）是自噬体形成过程中所需的重                                在 tMCAO 小鼠模型中，lncRNA⁃KCNQ1OT1 的
              要的自噬相关蛋白，可强烈诱导自噬形成，并可在                            表达显著上调。沉默 KCNQ1OT1 可显著降低脑梗
              脑缺血再灌注过程中影响神经元的存活                   ［43-44］ 。激活   死体积，发挥脑保护作用。抑制KCNQ1OT1可通过
              Beclin⁃1途径可加剧皮层神经元的死亡              ［45］ 。有报道      增强miR⁃200a对靶基因的负性调控作用，降低转录
              表明，lncRNA可通过靶向miRNA调控Beclin⁃1基因                   因子 FOXO3 的表达水平降低，抑制 ATG7 转录和抑
              表达来调控自噬的形成。lncRNA⁃MALAT1（metas⁃                   制细胞自噬发挥神经保护作用               ［41］ 。类似研究发现，
              tasis ⁃ associated lung adenocarcinoma transcript 1，  在 tMCAO 小鼠模型和 OGD/R 细胞模型中，lncRNA⁃
              MALAT1）是一种在哺乳细胞中广泛表达的长链非                          SNHG3（small nucleolar RNA host gene 3，SNHG3）的
              编码RNA，位于染色体11q13，在多种癌症的发生发                        表达水平在 tMCAO 小鼠模型和 OGD/R 细胞模型中
              展中发挥重要作用         ［46］ 。MALAT1在MCAO小鼠模型            显著增加。在此基础上，荧光素酶报告基因证实了
              中明显高度表达       ［44，47］ 。将慢病毒sh⁃MALAT1显微注           SNHG3、miR⁃485、Atg7的之间的相互关系。此外，3⁃
              射到大脑皮层中可以显著降低脑梗死体积。在机                             甲基腺嘌呤（3⁃methyladenine，3⁃MA）能显著抑制
              制上，lncRNA⁃MALAT1可以作为miR⁃30a的分子海                   OGD/R 诱导的 LC3⁃11 和 Beclin⁃1 蛋白的表达，而转
              绵，负性调节靶基因 Beclin⁃1 的表达，抑制自噬，从                     染 pcDNA⁃SNHG3 可激活细胞自噬水平。机制上，
              而减轻神经元细胞的死亡             ［44］ 。然而，其他研究表            SNHG3 过表达显著降低 miR⁃485 的表达，通过上调
              明，Beclin⁃1 途径的激活对缺血性脑损伤具有神经                       ATG7 水平促进自噬，加剧组织缺血再灌注损伤 。
                                                                                                           ［53］
              保护作用。lncRNA⁃SNHG12 位于染色体 1p35.3 区                 上述结果表明，lncRNA 可以通过调控 ATG7 的表达
              域，含有 1 867 个碱基，与肝癌、乳腺癌和胃癌的发                       来影响自噬过程。
              病机制密切相关         ［48-49］ 。MCAO 小鼠模型中，qRT⁃               在囊泡延伸和成熟过程中，LC3 是公认的自噬
              PCR 检测结果显示缺血后小鼠脑组织中 SNHG12                        标志物。其中，LC3⁃11的表达以及LC3⁃1向LC3⁃11
              的表达水平明显高于假手术组。SNHG12 的过表                          的转化是评估自噬水平的重要指标                  ［54］ 。在颅脑损
              达可以显著促进神经元细胞中 LC3⁃1 的修饰和                          伤大鼠模型中，lncRNA⁃CRNDE（colorectal neoplasia
              Beclin⁃1 的表达。提示 SNHG12 可能通过促进自                    differentially expressed，CRNDE）在大鼠血清和海马
              噬，调节囊泡成核和激活 Beclin⁃1 通路发挥神经保                      组织中显著高表达。抑制 CRNDE 可显著降低了
              护作用   ［17］ 。                                      LC3⁃11/LC3⁃1比值和LC3⁃11的表达，从而抑制神经
                                                                元细胞自噬，减少炎症因子的释放，促进神经元的
              3  lncRNA调节囊泡延伸和成熟
                                                                修复  ［55］ 。然而，与结果不一致的研究显示，在新生
                  自噬体的延伸阶段主要依赖于两种泛素样偶                           大鼠缺氧缺血性脑损伤模型中，lncRNA⁃CRNDE 表
              联物，它们分别存在于 ATG5⁃ATG12 系统和 LC3 系                   达水平显著升高。抑制 CRNDE 能促进 LC3⁃11 蛋
              统 ［50］ 。在前一种情况下，首先ATG7作为类E1泛素                     白表达，促进细胞自噬，抑制细胞凋亡，发挥了神
              活 化 酶 激 活 ATG12，ATG12 传 递 给 ATG10，然 后             经保护作用      ［18］ 。这些差异的结果表明，细胞自噬
              ATG12与ATG5结合形成复合物，之后复合物进一步                        的确切作用可能因不同的动物模型、缺血时间和
              与ATG16L结合形成ATG12⁃ATG5⁃ATG16L复合物，                  强度而改变。
              最终定位于自噬体的外膜             ［51］ 。LC⁃3 经历了 ATG⁃4
                                                                4  lncRNA调节自噬体与溶酶体融合
              介导的蛋白水解和裂解，形成了胞浆可溶形式的
              LC3⁃1，随后与自噬体膜表面的底物 PE 偶联，从而                            由成熟的自噬体与溶酶体融合形成的自噬溶

              生成 LC⁃3II。后者经过加工的形式通过 ATG12⁃                      酶体被认为是最准确的自噬标志物之一                    ［56］ 。自噬
              ATG5 系统与吞噬膜接合，并负责膜末端之间的融                          体和自噬溶酶体的结构和数量可以通过利用电子
              合 ［52］ 。在这些研究中，泛素活化酶 ATG7 是目前正                    显微镜观察。成熟的自噬体是双膜限制的空泡，
              在研究的重要分子靶点。根据Wang等 的研究，敲                          其中含有未分级的细胞质，如内质网膜和线粒体，
                                                 ［7］
              除 ATG7 基因可以抑制神经元细胞凋亡，减少脑梗                         但不含溶酶体蛋白          ［57］ 。lncRNA 可以通过阻断自
              死体积，改善缺血/再灌注引起的急性脑损伤。因                            噬体与溶酶体的融合抑制自噬的活性，阻止自噬
              此，靶向调控 ATG7 蛋白表达可能是治疗脑缺血再                         的发生。
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