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第42卷第5期
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              噬是一种进化上保守的、自我降解的吞噬过程，涉                            （long noncoding RNA，lncRNA）在自噬形成过程中起
              及蛋白质、脂质和细胞器的降解和循环，属于不依                            着重要作用。
              赖半胱氨酸蛋白酶的程序性死亡 。哺乳动物的自                                 人类基因组中大约 75%的基因可以被转录为
                                           ［8］
              噬一般分为3种类型：巨自噬、微自噬和分子伴侣介                           RNA，但其中大部分被转录成无蛋白质编码能力的
                                                                           ［22］
              导的自噬。一般而言，自噬是指巨自噬，即内质网                            非编码RNA 。lncRNA是长度超过200个碱基，具
              和线粒体的单层或双层膜结构包裹可溶性大分子                             有多种调控功能的一类RNA分子。目前对lncRNA
              物质或受损的细胞器形成自噬囊泡，与溶酶体融合                            分类存在多种方式，其中根据其作用机制的不同可
              形成自噬溶酶体，以内含的水解酶来降解相应底                             分为 4 类：①信号分子作用，lncRNA 可以作为信号
              物，维持细胞在缺乏营养素的情况下的细胞活力。                            分子传递通路信息         ［23］ ；②引导分子作用，lncRNA可
              微自噬是一种溶酶体膜自身发生内陷，直接包裹和                            以通过染色质修饰酶帮助蛋白酶复合体找到顺势和
              吞噬细胞质、细胞器或细胞核，形成自噬体并在溶                            反式调控位点 ；③诱导分子作用，lncRNA 可以间
                                                                             ［24］
              酶体中降解。分子伴侣介导的自噬：通过选择性识                            接调控相关靶基因的转录相关过程                   ［25］ ；④支架作
              别并结合带有特定氨基酸序列的可溶性蛋白质，例                            用，lncRNA 可以在表观遗传水平上修饰调节靶基
              如，分子伴侣 HSC70 识别具有 KFERQ 序列的可溶                     因 ［26］ 。其中 lncRNA 作为一种竞争性内源性 RNA，
              性胞浆蛋白底物，再经溶酶体膜上的受体Lamp2a转                         与相应微小 RNA（microRNA，miRNA）互作结合，是
              运到溶酶体内并被水解酶降解。其中巨自噬与脑                             目前 lncRNA 介导自噬在脑缺血再灌注损伤中最主
              缺血再灌注损伤的关系研究最为广泛                  ［9-10］ 。本文着     要的分子机制。同时，这些 lncRNA 在自噬信号的
              重综述巨自噬在脑缺血再灌注损伤中的作用及相                             诱导、囊泡成核、自噬体的延伸和成熟、自噬溶酶体
              关分子靶点。                                            的融合和降解等过程中参与了众多关键分子靶点
                  巨自噬经历了自噬诱导、囊泡成核、自噬体的                          和信号通路的调控。
              延伸和成熟、自噬溶酶体的融合和降解等多个阶
                                                                1  lncRNA调节自噬的诱导
              段，这些过程中涉及到多个自噬相关基因和复杂的
              信号通路的调控。ATG1复合物（包括ATG1/ULK1、                           哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of
              ATG13和ATG17/FIP200）和mTORC1的抑制目前被                  rapamycin，mTOR）是在疾病条件下感知细胞外营
              认为参与了自噬的诱导             ［11］ 。Vps34（PI3K）⁃ATG6     养、能量以及分泌因子等信号变化的一种丝/苏氨酸
             （Beclin⁃1）⁃ATG14 形成三聚体，持续募集自噬相关                    蛋白激酶     ［27］ 。在脑缺血再灌注损伤早期阶段，当细
              蛋白，并与ULK1/ATG1复合物一起促进自噬体的形                        胞处于饥饿状态时，mTOR活性受到抑制，这是真核
              成 ［12-13］ 。自噬体的延伸阶段主要依赖于两个泛素化                     生物自噬诱导过程中的关键步骤                 ［28］ 。mTOR，包括
              系统，包括 ATG12⁃ATG5 复合物和 MAP1⁃LC3/LC3/               mTORC1（雷帕霉素敏感）和 mTORC2（雷帕霉素不
              ATG8 复合物    ［14］ 。在 ATG4 的作用下，LC3 的前体被            敏感），其中 mTORC1 是主要的调控靶点               ［29］ 。在氧
              加工成胞浆可溶性 LC3⁃1，后者在 ATG7 和 ATG3 的                  糖剥夺或使用雷帕霉素（mTOR 抑制剂）情况下，
              作用下形成脂溶性LC3⁃PE（LC3⁃11），参与自噬体的                     mTORC1 的激酶活性受到抑制，从而促进自噬的发
              延伸直至形成自噬溶酶体。LC3⁃11 位于自噬体膜                         生 ［30-31］ 。同时，mTORC1 的激酶活性受到上游磷脂
              上，是自噬体形成的生物标记物。p62/SQSTM 蛋白                       酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3⁃kinases，PI3K）/
              与 LC3 特异性结合，并将泛素化蛋白聚集体或其他                         蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）的影响      ［32-33］ 。
              细胞组分募集到自噬小体中，然后在自噬溶酶体内                                 许多证据表明，多条 lncRNA 可以通过调节
              降解  ［15］ 。这些自噬相关基因是脑缺血再灌注损伤                       PI3K/Akt/mTOR 信号通路来调节自噬。lncRNA⁃
              中调控的关键靶点。然而，自噬对神经细胞的作用                            RMRP（RNA component of mitochondrial RNA pro⁃
              效应具有“双刃剑”的特性，对其确切的作用仍存在                           cessing endoribonuclease，RMRP）首次在胃癌中发现
              争议。在脑缺血再灌注早期，自噬可以通过清除受                            可以作为”海绵”吸附 miR⁃206 促进胃癌的发病                 ［34］ 。
              损的细胞器发挥神经保护作用               ［16-18］ 。然而，过度自       氧糖剥夺/复氧（oxygen⁃glucose deprivation/reoxygen⁃
              噬会吞噬正常的蛋白质或细胞器，加重缺血再灌注                            ation，OGD/R）处理可显著增加 SH⁃SY5Y 细胞中
              期间的神经损伤        ［19-21］ 。因此，寻求有效的干预靶点              RMRP的表达。免疫荧光和蛋白免疫印迹显示RMRP

              尤为重要。近年来，已经观察到长链非编码 RNA                           沉默可以显著降低 OGD/R 诱导的 LC3⁃11 蛋白表达
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