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第42卷第5期 陈 玲，胡春梅，余 敏，等. 肺癌合并肺结核的机制研究及诊治进展［J］.
2022年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（05）：746-750，758 ·747 ·

带来诸多挑战，如何对其进行早期识别以及选择合 氧化酶 2（cyclooxygenase⁃2，COX⁃2）等，促进癌症发
适的治疗方法是目前的诊治难点。本文将对肺癌 生发展 ［14］ 。MTB感染后，巨噬细胞产生大量活性氧
合并肺结核的发病机制、诊疗策略、预后评估进行 （reactive oxygen species，ROS）、活性氮（reactive ni⁃
综述，以期为早期诊断、精准治疗提供新思路。 trogen species，RNS）杀灭 MTB。同时，细胞内抗氧
化系统被激活，以减少组织损伤。但随着感染的持
1 肺癌合并肺结核发生机制的研究进展
续，ROS、RNS不断增加，抗氧化剂无法成比例产生，
肺结核可增加肺癌发生风险，诊断结核10年后 引起平衡失调 ［13］ 。慢性炎症可破坏细胞外基质、损
患者的肺癌风险仍然为非结核患者的 3 倍，合并结 伤组织，诱导细胞增殖与组织修复。细胞增殖易导
核的肺癌患者死亡率也显著升高，约为未感染结核 致基因突变的发生。ROS 与低剂量 RNS 参与调节
者的8倍 。相较于肉瘤、白血病、淋巴瘤等恶性肿 磷脂酰肌醇3⁃激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激
［4］
瘤，肺癌患者感染结核的风险更高，且诊断时往往 酶等细胞增殖信号通路，促进细胞增殖 ［15-16］ 。MTB
处于晚期 ［3，5］ 。一项全基因组关联研究进一步支持 的分枝杆菌磷酸酶PtpA可进入宿主细胞核，调节与
［17］
结核可导致肺癌的观点，通路分析发现结核相关基 细胞增殖及迁移相关的基因表达，如MK167 。
因集与亚洲非吸烟女性肺腺癌相关（P=0.016），其 ROS、RNS可引起DNA损伤、表观遗传学改变，导
中 FHAD1、ZFPM2、HLA⁃DQA1、DLG2 基因的相关 致基因组不稳定，原癌基因激活、抑癌基因失活 ［15-16］ 。
性最强，孟德尔随机化研究发现结核感染与肺腺癌 ROS、RNS 还影响 DNA 修复，如过氧亚硝酸盐引起
［6］
呈正相关 。研究发现，小鼠肺结核病灶内肺泡细 DNA 修复蛋白失活，使突变在细胞中不断累积 ［14］ 。
胞发生鳞状上皮化生，大部分鳞状细胞表现出高增 正常情况下，DNA 损伤细胞会激活 p53 分子发生凋
殖活性 ，将其以皮下或腹腔注射方法转移至同基 亡，该信号通路可被NF⁃κB通路拮抗，p53基因突变
［7］
因受体小鼠体内，可观察到每组各有1只（1/5）小鼠 或功能异常是原发性肺癌最常见的分子改变。结
形成肿瘤 。 核感染时，上皮及巨噬细胞中NF⁃κB通路通过氧化
［7］
1.1 结核瘢痕可能诱导肺癌的发生 应激、Toll样受体、TNF⁃α等多种途径激活，抑制p53
在肺部瘢痕组织上发生的恶性肿瘤称肺瘢痕 对DNA损伤的检测和修复，导致基因突变积累并诱
癌，瘢痕与肺癌在解剖位置上有较强的相关性， 导肿瘤发生 。
［7］
97.6%的瘢痕与肿瘤病灶位于同一肺叶 。肺结核 MTB 感染所致的慢性炎症产生的促血管生成
［8］
经初步治疗后约 1/5 的患者存在肺内瘢痕，结核所 作用利于肺癌发生发展。IL⁃1、IL⁃6、TNF⁃α、COX⁃2
［9］
致瘢痕占肺瘢痕癌的 30%~57% 。瘢痕组织可引 等炎症介质可促进血管生成 ［18］ 。斑马鱼模型发现，
起淋巴管阻塞，导致致癌物质滞留 ［10］ ；纤维化还可 MTB 表面海藻糖二霉菌酸酯的环丙烷化促进巨噬
导致慢性炎症，上皮细胞损伤、DNA复制失调，利于 细 胞 中 血 管 内 皮 生 长 因 子（vascularendothelial⁃
肿瘤的发生 ［11］ 。但有学者发现，大多数肺瘢痕癌 growth factor，VEGF）信号激活，诱导结核肉芽肿内
中，瘢痕在肿瘤之后出现，为肿瘤组织反复坏死、修 血管生成增加 ［19］ 。ROS 也可通过多种机制调节
复的结果，这与“肺瘢痕癌”的定义矛盾，且肺瘢痕 VEGF 信号的传导，如诱导缺氧诱导因子 1 的表达、
癌的色素沉着、胸膜皱缩及瘢痕状外观可能是肺泡 抑制脯氨酰羟化酶、激活VEGF相关信号通路、调节
塌陷的结果 。 COX⁃2等 。
［12］
［15］
1.2 结核慢性炎症引起肺癌的发生 上皮⁃间充质转化（epithelial⁃mesenchymal tran⁃
MTB被巨噬细胞吞噬后，可阻止溶酶体的融合 sition，EMT）可引起肿瘤细胞迁移及侵袭能力增加，
与酸化，导致 MTB 在机体内持续增殖并分泌靶抗 结核感染可能促进肿瘤细胞发生EMT。研究发现，
原，引起慢性炎症 ［13］ 。结核相关的慢性炎症可导致 肺腺癌细胞系A549与感染MTB的单核细胞系共培
细胞增殖、DNA 损伤、血管生成等，为肺癌的发生、 养可引起TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6表达增加，诱导A549发
发展提供有利环境。 生EMT并增加其侵袭性，但这些炎症细胞因子诱导
慢性炎症为肿瘤微环境提供多种炎症介质，如 EMT 的具体机制仍待研究 ［20］ 。ROS、RNS 也可促进
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干扰素 肿瘤细胞增殖、侵袭，但在某些情况下表现为肿瘤
（interferon，IFN）、白细胞介素（interleukin，IL）、转化 抑制作用，这可能与 ROS、RNS 的种类、剂量、来源、
生长因子⁃β（transforming growth factor⁃β，TGF⁃β）、环 时空分布等因素相关，了解不同种类、来源、时空分