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第42卷第5期
               ·742 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年5月


              胞 刺 激 素（α ⁃ melanocyte stimulating hormone，α ⁃    3.5  其他
              MSH），通过 cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP re⁃                         胰岛素抵抗是甲状腺结节生长和发展的重要因
              sponse element binding protein，CREB）的磷酸化和         素，可能与结节血管化的分布、结构和密度有关 。
                                                                                                           ［28］
              CREB/DNA结合激活TRH启动子，进而刺激TRH的                       南京的一项横断面研究，共纳入 2 532 例甲状腺结
              合成与释放     ［20］ 。TSH是腺垂体分泌的促进甲状腺生                  节患者，发现胰岛素抵抗和高血糖与甲状腺结节的
              长和机能的激素，可诱导甲状腺细胞的生长和增                             血流模式、血管阻力指数（resistive index，RI）和血管
              殖，长时间的TSH刺激和甲状腺细胞增殖可导致体                           指数（vascular index，VI）呈正相关，特别是在大结节
              细胞突变和结节形成          ［21］ 。此外，T2DM 患者血清瘦            中更为显著      ［28］ 。也有实验数据显示胰岛素抵抗对
              素浓度增加也可能是因为合并肥胖的发生率高，随                            前列腺癌、乳腺癌等肿瘤血管生成有促进作用，此
              着脂肪量增加，瘦素分泌增多             ［19］ ，从而影响血清TSH         作用在甲状腺肿瘤中也被证实，而血管生成是内分
              的水平，促进甲状腺结节的发生。                                   泌相关肿瘤进展的一个重要因素，并被证明可促进

              3.3  慢性炎症学说                                       甲状腺肿瘤的生长         ［28］ 。此外，糖代谢异常患者长期
                  胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致甲状腺结节                           高血糖导致晚期糖基化终末产物（advanced glyca⁃
              的发生可能与慢性炎症有关              ［22］ 。越来越多的证据           tion end product，AGE）的体内蓄积，可能是DM 合并
              表明慢性炎症反应在胰岛素抵抗的发病机制中起                             甲状腺结节高发的另一原因。研究发现                   ［29］ ，AGE或
              着重要作用     ［23］ ，而全身性炎症可能也与甲状腺结节                   高血糖均可通过上调AGE受体并使人甲状腺细胞中
              的形成和发展有关         ［22］ 。一项共纳入133 698例人群            的沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，
              的横断面研究发现，单核细胞与高密度脂蛋白胆固                            SIRT1）/核 因 子 E2 相 关 因 子 2（nuclear factor ery⁃
              醇的比值（monocyte⁃to⁃high⁃density lipoprotein cho⁃    throid 2⁃related factor 2，Nrf2）途径失活而导致细胞
              lesterol ratio，MHR）与甲状腺节的发生及大小密切                  损伤和甲状腺功能减退，而甲状腺功能减退对甲状
              相关  ［22］ 。国内亦有研究发现甲状腺结节患者体内                       腺结节具有促进作用。故糖代谢异常可能通过多
              存在慢性低度炎症反应，其血糖及血清白细胞介素⁃                           个途径影响甲状腺结节的发生发展。
              6（interleukin⁃6，IL⁃6）、肿瘤坏死因子⁃α（tumor necro⁃
                                                                4  二甲双胍与甲状腺结节
              sis factor⁃alpha，TNF⁃α）等炎症因子水平偏高，高炎
              症因子水平参与甲状腺结节的发生，而胰岛素抵抗                                 二甲双胍作为应用最广泛的抗糖尿病药物，被
              者炎症因子水平也较高 。                                      认为是 T2DM 治疗的基石。初步临床数据提示，接
                                   ［24］
              3.4  遗传免疫学说                                       受二甲双胍治疗的患者甲状腺体积较小，甲状腺
                  胰岛素和甲状腺激素都受到自身免疫病理的                           肿、甲状腺结节和癌症的风险较低。一项共纳入5项
              影响，与代谢综合征相关，影响细胞代谢。T2DM和                          研究的系统评价和荟萃分析显示，二甲双胍可降低
              甲状腺疾病之间的内在联系被认为是生化、遗传和                            胰岛素抵抗患者的甲状腺结节大小                  ［12］ 。研究发现
              激素异常等相互作用的结果             ［25］ 。研究发现，肝葡萄           TSH 水平与胰岛素抵抗呈正相关              ［30］ ，在糖尿病前期
              糖转运蛋白 2（glucose transporter type 2，GLUT2）基        人群中，二甲双胍治疗可降低血清TSH> 2.5 μU/mL
              因在甲状腺功能亢进症中的表达增加，细胞内的三                            患者的 TSH 水平，并减少甲状腺结节的大小，但对
              碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）也可能在胰岛                正常甲状腺功能患者的 TSH 水平没有影响                   ［31］ 。此
              素敏感性中起作用。T3 可调节骨骼肌中葡萄糖转                           外，二甲双胍对于没有胰岛素抵抗患者及恶性结节
              运蛋白 4（glucose transporter type 4，GLUT4）基因的        亦有抑制作用       ［31-32］ ，其与糖尿病患者中甲状腺癌的
              表达，并增加基础和胰岛素介导的葡萄糖转运                       ［25］ 。  较高缓解率和生存率及甲状腺乳头状癌合并颈淋
                                                                                       ［32］
              此外，糖尿病与甲状腺疾病存在共同的易感基因变                            巴结转移的良好预后相关 。
              体，这些变体带来共同的自身免疫易感性，并可能                                 目前二甲双胍抑制甲状腺结节的机制主要集
              成为两种疾病并存的原因之一               ［26］ 。国内有学者认          中在以下方面（图1）：①降低TSH水平：二甲双胍对
              为甲状腺结节与T2DM的基因缺陷发生于同一染色                           甲状腺功能的调节可能与腺苷酸活化蛋白激酶
              体上，T2DM 患者甲状腺结节发生率高可能与糖尿                          （AMP⁃activated protein kinase，AMPK）系统有关，其
              病患者出现错误基因编码的同时启动甲状腺结节                             可通过激活AMPK抑制甲状腺细胞中钠碘同向转运
              的DNA合成有关 。                                        体的表达和摄碘能力          ［33］ ，但在下丘脑抑制 AMPK 活
                             ［27］
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