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第42卷第5期            赵成程，刘孙强，郑旭琴. 二甲双胍通过调控糖代谢抑制甲状腺结节的研究进展［J］.
                  2022年5月                     南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（05）：740-745                       ·741 ·


                是甲状腺结节的独立危险因素 。国外研究表明，                            IGF⁃1R或IR刺激胰岛素样作用，促进葡萄糖转运和
                                            ［9］
                在碘充足地区，空腹血糖受损的患者甲状腺结节的                            蛋白质合成，并诱导细胞增殖             ［15］ 。早期细胞培养发
                发生率增加     ［10］ ，同时国内调查发现甲状腺结节患者                   现，促甲状腺激素（thyroid⁃stimulating hormone，TSH）
                的空腹血糖和餐后2 h血糖偏高 。同时，在轻至中                          和 IGF⁃1 在调节甲状腺生长中具有协同作用，小鼠
                                            ［11］
                度缺碘地区，糖代谢受损同样是甲状腺体积和结节患                           甲状腺细胞的 IGF⁃1R 缺失会损害甲状腺激素的分
                病率显著增加的危险因素 。因此糖代谢紊乱可促                            泌并完全抑制 TSH 刺激的甲状腺肿，IGF⁃1 还可能
                                      ［12］
                进甲状腺结节的发生，而与碘营养状况无关。                              通过自分泌机制调节人甲状腺功能                  ［16］ 。基于人群
                    胰岛素抵抗可能是糖代谢异常致甲状腺结节                           的研究同样发现血清IGF⁃1水平较高与甲状腺肿和
                发病率增加的重要原因。既往大部分文献报道均                             甲状腺结节发生有关，IGF⁃1 和 IGF⁃1R 在滤泡性腺

                为糖尿病前期和 2 型糖尿病（type 2 diabetes melli⁃             瘤、结节性甲状腺肿和甲状腺乳头状癌中的表达均
                tus，T2DM）患者的甲状腺结节患病率明显高于糖代                        显著高于对照组        ［17］ 。故Insulin/IGF⁃1信号通路可能
                         ［9］
                谢正常者 ，1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，            是胰岛素抵抗影响甲状腺结节发生的重要途径。
                T1DM）的甲状腺疾病谱表现为甲状腺肿和甲状腺                           3.2  瘦素学说
                结节风险降低      ［13］ 。胰岛素抵抗是T2DM发病机制中                     瘦素是一种典型的脂肪因子，其循环水平与脂
                的关键因素，可代偿性引起血清中胰岛素水平的升                            肪量呈正比，可随能量摄入的剧烈变化而改变，在
                高，与甲状腺结节的形成密切相关               ［12］ 。多项横断面         食欲控制、新陈代谢、能量平衡、脂肪动员等方面均
                研究发现甲状腺结节患者中存在胰岛素抵抗和高                             发挥重要作用       ［18-19］ 。文献资料表明，慢性高胰岛素
                胰岛素血症，与甲状腺正常者相比具有更高的胰岛                            血症会增加人和啮齿动物的血清瘦素水平，胰岛素
                素抵抗指数，且胰岛素抵抗与甲状腺结节大小呈显                            抵抗程度与血清瘦素浓度呈正相关                  ［18］ 。动物实验
                著正相关。另一方面，越来越多的证据表明高胰岛                            发现胰岛素通过磷酸肌醇⁃3激酶（phosphatidylinosi⁃
                素血症患者也常出现甲状腺相关的结构性变化，如                            tol⁃3 kinase，PI3K）/磷酸二酯酶 3B（phosphodiester⁃
                体积增加和结节性表现 。                                      ase type 3B，PDE3B）依赖性机制调节原代脂肪细胞
                                    ［14］
                                                                  中瘦素的分泌，并可通过转录因子固醇调节元件结
                3  糖代谢异常影响甲状腺结节的机制
                                                                  合蛋白 1（sterol regulatory element⁃binding protein 1，
                3.1 胰岛素/胰岛素样生长因子1（insulin⁃like growth             SREBP⁃1）、CCAAT 增强子结合蛋白α（CCAAT/en⁃
                factor 1，IGF⁃1）学说                                 hancer binding protein α，C /EBPα）和特异性蛋白 1
                    胰岛素/IGF 系统由 3 个配体（胰岛素、IGF⁃1 和                （specificity protein 1，SP1）的激活促进瘦素mRNA的
                IGF⁃2）、4 个酪氨酸激酶受体［胰岛素受体（insulin                   合成。此外，体内外研究均表明胰岛素可刺激人腹
                receptor，IR）、IGF⁃1受体（IGF⁃1 receptor，IGF⁃1R）、6⁃    部皮下和乳腺脂肪组织及大鼠附睾等脂肪组织释
                磷酸甘露糖/IGF⁃2 受体（mannose⁃6 phosphate/IGF⁃2          放瘦素   ［18］ 。胰岛素参与瘦素的合成与分泌，而瘦素
                receptor，M6P/IGF⁃2R）、胰岛素/IGF⁃1 杂合受体］和             是下丘脑中促甲状腺激素释放激素（thyrotropin⁃re⁃
                6 个 IGF 结 合 蛋 白（IGF ⁃ binding proteins，IGFBP：     leasing hormone，TRH）和TSH分泌的已知调节剂，可
                IGFBP⁃1~IGFBP⁃6）组成，在调节甲状腺的正常发                     通过直接作用于室旁核（paraventricular nucleus，
                育和生长方面发挥重要作用，并参与甲状腺细胞                             PVN）和间接作用于弓状核两种途径激活TRH神经
                增生  ［14］ 。IGF⁃1 和胰岛素具有很大的同源性，当超                   元 ［20］ 。PVN 中的 TRH 神经元同时表达瘦素受体和

                过生理剂量作用时，胰岛素和 IGF⁃1 分别与 IGF⁃1R                    黑皮质素4型受体（melanocortin⁃4 receptor，MC4R），
                和IR发生交叉反应。甲状腺细胞对胰岛素敏感，功                           这两种信号转导系统都可能在体内调节 TRH 基因
                能性 IR 和 IGF⁃1R 在甲状腺细胞中均有表达，胰岛                     的表达。在直接途径中，瘦素被证明与TRH神经元

                素抵抗导致高胰岛素血症，胰岛素可直接作用于IR                           表达的长型自身受体结合，通过诱导信号转导和转
                和 IGF⁃1R，诱导丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃acti⁃                录激活因子 3（signal transducer and activator of tran⁃
                vated protein kinase，MAPK）信号通路的过度激活，              scription 3，STAT3）磷酸化并上调 PVN 中 proTRH 基
                并产生促有丝分裂作用           ［15］ 。在胰岛素抵抗中，高胰             因的表达来促进TRH合成，进而影响TSH水平。在
                岛素血症还可抑制肝脏 IGFBP⁃1 和 IGFBP⁃2 的产                   间接途径中，瘦素激活阿片⁃促黑素细胞皮质素原神
                生，从而提高 IGF 的游离水平和生物利用度，通过                         经元，后者在 PVN 产生 MC4R 的配体α⁃促黑色素细
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