Page 157 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 157

第42卷第5期         臧小栋，马思雨，胡擎晖，等. 长链非编码RNA在脑缺血再灌注损伤中调控神经元细胞自噬的
                  2022年5月                研究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（05）：751-758                   ·753 ·


                而增加 p62 的表达水平。沉默 RMRP 还可抑制                        制神经元凋亡，防止 MCAO 诱导的缺血性脑损伤，
                PI3K/Akt/mTOR 信号通路的激活，降低促凋亡 Bax                   改善整体神经元功能。同时，MCAO 能够显著降低
                的表达，促进抗凋亡Bcl⁃2的表达。这表明RMRP沉                        PI3K、Akt和mTOR蛋白的磷酸化水平；而抑制MEG3
                默可以有效抑制PI3K/Akt/mTOR介导的自噬和细胞                      可以激活PI3K/Akt/mTOR通路，从而抑制神经细胞的
                                                                                     ［21］
                凋亡来改善OGD/R诱导的神经元损伤 。                              自噬，减轻缺血性损伤 。图1中显示了MEG3特异
                                                 ［19］
                    lncRNA ⁃ MEG3（maternally expressed gene 3，    性结合 miR⁃378，上调 GRB2 的表达，进而抑制 Akt/
                MEG3）是位于人类染色体14q32的母系遗传的印记                        mTOR通路的分子机制路线图。而在新生儿缺血缺
                基因  ［35］ 。MEG3 已被证明参与细胞自噬的调节，尤                    氧模型中，雷帕霉素可以通过激活PI3K/Akt 信号通
                其在神经细胞中       ［36-37］ ，通常充当竞争性内源RNA直              路抑制 p70S6K 的磷酸化，诱导自噬，降低细胞凋亡
                接与相应的 miRNA 相互作用来调控 mRNA 表达。                      水平，发挥神经保护作用           ［39］ 。以上研究结果表明所

                例如，它可以阻止 miR⁃19a 和 miR⁃93 与其靶 mRNA                涉及的 lncRNA 通过 PI3K/Akt/mTOR 信号通路调控
                的相互作用，增加 PTEN 和 PHLPP2 的表达水平，进                    自噬，可能是脑缺血再灌注损伤的新靶标。然而，
                而抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路     ［38］ 。大脑中动脉阻塞            PI3K/Akt对不同动物缺血模型的mTOR信号的调节
               （middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠模型        作用及其对自噬的影响并不一致的，其机制有待进
                中，MEG3 的表达水平显著升高。沉默 MEG3 能抑                       一步探讨。


                                               lncRNA SNHG12   lncRNA SNHG12
                                        lncRNA KCNQ1OT1               lncRNA KCNQ1OT1
                                lncRNA RMRP                lncRNA               lncRNA KCNQ1OT1
                         lncRNA MEG3                      MALAT1         lncRNA SNHG3  lncRNA NKILA  lncRNA H19
                                            miR⁃200a
                                                                                               lncRNA
                                                  SIRT⁃1
                                                          miR⁃30a          miR⁃485             CRNDE  DUSP5
                                                                                       NFKB
                            miR⁃378  PI3K/AKT
                                             FOXO⁃3
                                                           Beclin 1  ATG7    溶酶体                   ERK 1/2
                                GRB2                                                           p62
                                          mTOR
                                                                                                   氨基酸、脂肪酸、
                                                        吞噬泡              自噬体           自噬性溶酶体
                                                                                                      核苷酸等
                                            诱导                        成核&延伸                    融合&降解
                                         图1 lncRNA调控神经元细胞自噬过程中的相关分子靶点
                                     Figure 1 Target genes in Inc⁃RNA⁃mediated neuronal cell autophage


                    同时，叉头框蛋白 O 类（forkhead box protein O，          力，促进神经元存活         ［41］ 。类似研究发现，在小鼠海
                FOXO）3转录因子是PI3K/Akt信号通路下游的重要                      马神经元 HT22 细胞中，lncRNA⁃SNHG12（small nu⁃
                靶蛋白之一      ［10］ ，能促进应激条件下的细胞自噬反                   cleolar RNA host gene 12，SNHG12）和 FOXO3 在糖
                应，并且与自噬相关基因如 LC3、Beclin⁃1、ATG7                    氧剥夺模型中表达水平明显上调。抑制SNHG12可
                和 ATG12 的启动子结合来激活自噬              ［40］ 。lncRNA⁃    以减少 OGD/R 诱导的氧自由基和丙二醛的释放。
                KCNQ1OT1（KCNQ1 opposite strand/antisense tran⁃    从机制上讲，SNHG12 可以抑制 SIRT1/FOXO3 通路
                script 1，KCNQ1OT1）是位于11p15.5印记基因簇，具               介导的自噬，增强细胞活性，抑制氧化应激，改善脑
                有调节功能的非编码反义RNA，能够调控表观遗传                           缺血再灌注损伤       ［42］ 。总之，lncRNA参与了自噬诱导

                基因沉默。在短暂性大脑中动脉闭塞（temporary                        过程，包括PI3K/Akt信号的激活以及FOXO3转录因
                middle cerebral artery occlusion，tMCAO）脑组织中，      子的调节。因此，在自噬体形成的早期阶段，靶向

                KCNQ1OT1 表达水平显著增加。沉默 KCNQ1OT1                     自噬途径可能是 lncRNA 治疗脑缺血再灌注损伤的
                减少了小鼠的脑梗死体积并改善神经功能障碍。                             重要靶点。
                抑制KCNQ1OT1可减少对miR⁃200a的“海绵”吸附，
                增强其对 FOXO3 靶基因的负性调控作用，降低                          2 lncRNA调节囊泡成核
                FOXO3的表达水平；并进一步抑制ATG7转录，从而                            细胞接受自噬诱导信号后，囊泡成核是自噬体
                降低了 OGD/R 诱导的细胞自噬水平，增加细胞活                         形成的第一步。它们主要由 Beclin⁃1、ATG1、ATG9
   152   153   154   155   156   157   158   159   160   161   162