Page 144 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第9期
·1338 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年9月

3.3 血清IgG4与TAO的发病机制 变和眼眶纤维化的进程 ［12］ 。从甲状腺破坏引起自
TAO 的病理生理机制十分复杂，OF 作为关键 身免疫性疾病的角度看，IgG4是一种不对称的双特
效应细胞，对多种刺激易发生强烈的炎症反应 ［14］ ， 异性抗体，与疾病的活动性相关 ［4，12］ 。机体受未知
自身也能产生促炎信号，从而出现炎症并加重炎症 炎症激发的过度反应造成IgG4升高 ［22］ ，血清IgG4升
［19］
损伤 。这种激活机制可能涉及自身抗原促甲状腺 高可能意味着激活了机体的耐受诱导机制 ，也许此
15］
激 素 受 体（thyroid stimulating hormone receptor， 时免疫系统正在抑制某些不合适的炎症反应 。血
［13］
TSHR）、1 型胰岛素样生长因子受体（insulin⁃like 清IgG4升高的GD患者甲状腺超声常表现出广泛的
growth factor⁃1 receptor，IGF⁃1R）和GD自身抗体（GD 低回声，可能与IgG4释放和甲状腺破坏性收缩致密
⁃IgG），以及免疫细胞和促炎细胞因子之间的相互作 集的淋巴浆细胞浸润有关 ［4-5，7］ 。
用。机体对TSHR 和IGF⁃1R的耐受性丧失，抗原提 研究表明，EB病毒主要存在于宿主的B淋巴细
呈细胞内化TSHR和IGF⁃1R，Th细胞激活，诱导B细 胞中，强烈的再激活可能会影响B细胞产生抗体，刺

胞产生GD⁃IgG，或成为自身反应性T细胞。GD⁃IgG 激宿主 B 淋巴细胞分化，使其倾向于产生 TRAb，从
与 TSHR 在甲状腺滤泡上皮细胞上相互作用，造成 而影响 GD 进展和恶化 ［43-44］ 。有学者认为血清 IgG4
甲状腺滤泡增生和肥大；此外，T细胞趋化因子诱导 可能是这种机制的促成因素之一 ［41］ ，通过影响
自身反应性CD4 T细胞进入眼眶组织，与OF互相激 TRAb的产生导致TAO发展或恶化。
+
活 ［15］ ，刺激 OF 产生透明质酸，干扰素⁃γ（interferon， 3.4 血清IgG4对TAO的预测价值
［4］
IFN⁃γ）、肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor⁃α， Takeshima等 观察到血清IgG4水平升高的GD
TNF⁃α）和 GD⁃IgG 等均可以增强这一过程 ［37］ 。OF 患者对抗甲状腺药物治疗反应更敏感，更易发生甲
表面，IGF⁃1R和TSHR形成与GD⁃IgG相互作用的复 减。血清IgG4水平升高的GD患者与更严重的自身
合体 ［15］ 。而IgG4可能是诱导TAO眼眶OF合成透明 免疫性慢性甲状腺炎过程相关，这可能与IgG4释放
质酸的 IgG 亚型 ，且有研究发现 TAO 患者血清 致密集的淋巴浆细胞浸润和更快的纤维化演变有
［6］
IgG4 水平与眼眶组织 IgG4 呈正相关 ［12］ 。活动期 关 。研究表明血清IgG4与TAO的发展有关，血清
［7］
TSHR 在眼眶组织中的表达明显高于非活动期 ［38］ ， IgG4升高有助于早期筛选有TAO危险因素的GD患
TRAb增高与TAO的发展及临床活动性和严重程度 者 ［5-6］ 。众所周知，TRAb参与眼病的发展，TSAb与抗
显著相关 ［35］ ，有学者认为随访测定血清 TRAb 水平 炎治疗的反应有关 ，在发生纤维化之前，IgG4⁃RD对
［6］
有助于评估约一半 TAO 患者的预后 ［35］ 。且研究发 类固醇治疗反应良好 ［27］ ，血清 IgG4 水平可能是区分
［6］
现 TAO 患者的血清 IgG4 与 TRAb 水平相关 ［4⁃5，12-13］ ， TAO急性炎症阶段的经济且简单的早期指标 。血
IgG4可能单独或联合TRAb在眼病的发生发展中发 清高IgG4水平可能表明TAO处于炎症活动早期，及
挥作用 ，并且 IgG4 可能是眼眶组织中 TRAb 产生 时干预可减缓其肌肉病变和眼眶纤维化进程 ［12］ 。
［5］
［6］
增加的标志物 。鉴于 IgG4 在 TAO 发病机制中可 因此血清 IgG4 很可能成为眼病患者对糖皮质激素
能发挥的作用，研究发现血清IgG4与TAO的临床活 治疗反应良好的预测指标。研究发现激素治疗后
动性和严重程度存在相关性也是合理的。 的 TAO 患者血清 IgG4、IgG4/IgG 比值及 TRAb 水平
细胞因子在 TAO 发病过程中表达异常丰富。 均明显降低，伴有血清IgG4升高的TAO患者对激素
早期活动期主要以 Th1 型即促炎性细胞因子如 IL⁃ 的治疗效果要优于IgG4正常的患者，患者眼外肌肿
2、IFN⁃γ、TNF⁃α等为主，召集大量免疫细胞，增强眼 胀明显好转，视力和临床活动性也明显改善，表明
眶内的免疫反应。眼病非活动期，Th2 型即抗炎性 血清 IgG4 升高的 TAO 患者可能对激素治疗更加敏
细胞因子如IL⁃10、IL⁃4、IL⁃13等介导纤维化，还可通 感 ［6，13］ 。但仍需大样本的临床研究及长期的随访观
过促进浆细胞分化产生抗体 ［14，15，37，39-40］ 。活化的Th2 察加以佐证。
细胞分泌的 IL⁃4 和 IL⁃13，与 Treg 产生的 IL⁃10 和
4 小结与展望
TGF⁃β是组织损伤的驱动因素 ［41］ ，而IL⁃13和TGF⁃β
可促使胶原合成及成纤维细胞增殖，介导组织纤维 目前已有研究表明血清 IgG4 在 TAO 中具有一
化 ［42］ 。IgG4可能在TAO的早期发病中起重要作用， 定临床意义。IgG4可能参与TAO的发病过程，并且
血清 IgG4 高水平可能意味着 TAO 正处于炎症活动 与临床活动性及严重程度相关，提示IgG4有望成为
早期，此时及时干预可能有助于减缓患者眼外肌病 评判眼病分期的血清生物标志物。测定血清 IgG4