Page 132 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第10期
·1458 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年10月

免疫组织化学和地高辛⁃胶原酶灌注分离方法，发现 录图谱，发现人体 TREM2 CD9 瘢痕相关巨噬细胞
+
+
枯否细胞在门区和静脉周围存在功能差异 ［30］ 。 和小鼠脂质相关巨噬细胞重叠，表明人和鼠中这两
2021 年的一项研究使用定量多重共聚焦成像和数 个巨噬细胞群可能是相同的细胞群 ［17］ 。在纤维化
学建模评估了肝脏免疫细胞的定位，发现枯否细胞 的微环境中，瘢痕相关巨噬细胞逐渐增加，并上调
聚集在门区周围 ［31］ 。免疫分区是一个依赖于肠道 促纤维化基因，包括 Spp1、Lgals3、Ccl2、Cxcl8、Pdgfb
菌群的动态过程，而肝窦内皮细胞被确定为免疫分 和Vegfa ［36］ 。因此，单细胞测序技术在非酒精性脂肪
区过程中的关键细胞，主要通过影响趋化因子成分 性肝炎进程中，有助于揭示肝脏巨噬细胞促纤维化
而发生作用 ［31］ 。在人体正常肝脏中，MARCO 阳性 表型。虽然这些研究揭示了单核细胞衍生的巨噬
枯否细胞在门区相对富集 ［32］ 。近年来，空间转录组 细胞在人和鼠中的有害作用，但2021年的一项研究
学技术的出现，证实了人体CD68 MARCO 驻留枯否 表明，胚胎来源的肝脏巨噬细胞对肝脏脂肪变性相
+
+
细胞定位于门区，而招募的CD68 MARCO 巨噬细胞 关的氧化应激有促进作用 ［24］ 。因此，无论是胚胎来
+
-
靠近中央静脉 ［33］ 。然而，小鼠研究未能揭示巨噬细 源的巨噬细胞还是单核细胞衍生的巨噬细胞，它们
胞的任何特定分区，仅能发现一些单核细胞衍生的 在非酒精性脂肪性肝炎中的作用可能是一个动态
巨噬细胞位于大血管周围 ［15-17，24］ 。 的演变过程。
肝脏中巨噬细胞与其他细胞相互作用。巨噬
4 巨噬细胞在非酒精性脂肪性肝病中的作用
细胞的特异性是由肝窦内皮细胞、肝星状细胞和
肝细胞共同塑造的。这些细胞表达 CSF1、DDL4、 4.1 炎症作用
TGF⁃β和 BMP9 等配体，进而激活巨噬细胞中的一 肝脏巨噬细胞在代谢性疾病中的重要性不言
些转录因子，如 LXRα、SPIC、RBPJ、SMADs 和 ID3， 而喻。肝脏巨噬细胞的清除可减轻炎症。小鼠在
从而维持巨噬细胞特异性转录 ［14-16］ 。 高脂饮食喂养15~20周后，通过RNA测序分析肝脏
驻留的巨噬细胞和招募的巨噬细胞，提示在肥胖和
3 巨噬细胞在非酒精性脂肪性肝病中的异质性
肝脏脂肪变性时，炎性标志物只在单核细胞衍生的
巨噬细胞在肝脏疾病环境中由于受到不同的 巨噬细胞而不是驻留的枯否细胞中表达 ［37］ 。然而，
代谢和免疫等信号刺激，会表现不同的功能。单细 这两种细胞群体只是根据表面标志物 F4/80 和
胞 RNA 测序研究揭示了正常和代谢疾病中肝脏内 CD11b 表达水平来定义的，即 F4/80 CD11b 代表招
low
+
多种巨噬细胞群体。代谢性疾病中肝脏巨噬细胞 募的巨噬细胞，F4/80 CD11b 代表驻留的巨噬细
+
high
多样性的研究大多集中在非酒精性脂肪性肝病的 胞，无法区分驻留和招募的巨噬细胞不同亚群。
后期阶段，包括非酒精性脂肪性肝炎。 在另外一种非酒精性脂肪性肝炎的模型中，即蛋氨
在非酒精性脂肪性肝炎中，单核细胞衍生的巨 酸⁃胆碱缺乏饮食6周的小鼠中，通过转录组分析证
噬细胞数目和比例显著增加，可由正常情况下的 实，与胚胎来源的巨噬细胞相比，单核细胞衍生的
10%增加到 50%，打破了原有驻留巨噬细胞和招募 巨噬细胞处于更高的促炎状态 ［21］ 。在两种巨噬细
的巨噬细胞之间的平衡 ［17，20-22，34］ 。这些招募的巨噬 胞中，脂代谢相关基因在非酒精性脂肪性肝炎中是
细胞包括过渡型巨噬细胞、单核细胞衍生的枯否细 最易受调节的。该研究也表明了在非酒精性脂肪
胞和脂质相关巨噬细胞 ［17，20，22］ 。与非脂质相关巨噬 性肝炎中，驻留的巨噬细胞减少，而单核细胞浸润
细胞相比，脂质相关巨噬细胞在非酒精性脂肪性肝 增加。然而在单纯脂肪变时并没有发生这种情况，
炎进程中表现出促炎表型 ［17，20］ 。由于胚胎来源的枯 表明单核细胞的浸润和炎症的增加仅发生在非酒
否细胞的丧失，单核细胞衍生的枯否细胞增加，以 精性脂肪性肝病的后期阶段，即非酒精性脂肪性肝
弥补枯否细胞池。在非酒精性脂肪性肝炎中，枯否 炎。一致的是，肥胖合并单纯脂肪变患者肝脏巨噬
细胞也可被划分为Trem2 、Trem2 、胚胎来源和单 细胞的转录组学分析揭示，这些巨噬细胞没有任何
low
high
核细胞衍生的枯否细胞，Trem2 枯否细胞表型类似 炎症激活 。
［38］
high
于脂质相关巨噬细胞 ［17，20-21，35］ 。2021年的一项研究揭 单细胞测序技术允许深入研究巨噬细胞亚群
示了一种胚胎来源的枯否细胞，通过表达CD36，对肥 表型以及根据它们的来源、功能和相关的炎性表型
［24］
胖相关的氧化应激具有至关重要的作用 。 区分细胞 ［39］ 。肝脏巨噬细胞介导的炎症依赖于单
单细胞测序分析人和小鼠肝脏巨噬细胞的转 核细胞的招募和肝脏疾病的严重程度。单细胞测