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第43卷第10期                  夏安亮，孙倍成. 巨噬细胞参与非酒精性脂肪性肝病的研究进展［J］.
                 2023年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（10）：1456-1463                      ·1457 ·


                性脂肪性肝病中的作用等方面进行综述。                                疾病状态的肝脏，然而在正常人体肝脏中，已有研
                                                                  究通过单细胞测序鉴定了此类细胞的存在。潜在原
                1 肝脏巨噬细胞的分类
                                                                  因可能是人类暴露于病原体、高脂饮食、酒精和其他
                1.1  枯否细胞                                         毒素等，导致单核细胞衍生的枯否细胞的招募                      ［23］ 。
                    枯否细胞于 1876 年由 Wilhem von Kupffer 首次           然而，这些细胞是否是严格意义上的单核细胞衍生
                描述，20 年后 Tadeusz Browicz 将枯否细胞鉴定为巨                的枯否细胞仍需进一步探究。此外，基于CD206和
                噬细胞   ［10-11］ 。巨噬细胞均表达通用的标志物，包括                   ESAM 的表达，枯否细胞可以分为两个亚群，即
                CD64、F4/80和MerTK。近年来，对小鼠枯否细胞的                     CD206 ESAM KC1 和 CD206 ESAM KC2     ［24- 25］ ，其中
                                                                                           +
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                区分有了长足进展。CLEC4F被确定为小鼠枯否细                          CD206 ESAM KC1是主要的枯否细胞亚群。转录组
                                                                              -
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                胞的特异性标志物，因而可以建立 Clec4f⁃Dtr 和                      分析表明所有特异性表达于 KC2 的基因也都被肝
                Clec4f⁃cre小鼠模型，以分别特异性地去除或靶向枯                      窦内皮细胞表达，提示这些细胞可能是双重细胞或
                否细胞   ［12-15］ 。虽然 CLEC4F 是一种有用的枯否细胞               者消化产物      ［23，26］ 。因此，通过整合枯否细胞特异的
                标志物，但是它也有其局限性。首先，它在枯否细                            表面标志物（包括 CD5L、VSIG4、CD163、FOLR2、
                胞中表达相对较晚，因此很难识别正在发展成枯否                            MARCO、SLC40A1、CLEC2和CLEC4F），进而区分枯
                细胞的那些早期和中间态细胞               ［13-14，16-17］ 。对于正常   否细胞和其他巨噬细胞。
                肝脏来说，枯否细胞主要来源于胚胎，并在整个生                            1.2  枯否细胞以外的其他巨噬细胞
                命过程中自我维持、自我更新，因而CLEC4F的较晚                             除了枯否细胞，正常肝脏中还存在其他巨噬细
                表达无关紧要      ［18-19］ 。但是，对于疾病状态下的肝脏                胞群体。首先，肝包膜巨噬细胞已经被证实存在于
               （如非酒精性脂肪性肝病）来说，驻留巨噬细胞会逐                            人和小鼠的肝脏中         ［23，27］ 。肝包膜由一层间皮细胞和
                渐减少或者丢失。其中一个重要的发现是胚胎来源                            一层位于肝表面下方的包膜成纤维细胞组成                     ［28］ ，而
                的枯否细胞自我维持、自我更新能力受损，进而发生                           肝包膜巨噬细胞存在于此。在小鼠肝脏中，肝包
                死亡，被单核细胞衍生的枯否细胞所替代                     ［17，20-22］ 。  膜巨噬细胞来源于单核细胞，在断奶时积累在包
                单核细胞衍生的枯否细胞可能需要近1周的时间才                            膜中  ［27］ 。它们表达通用的巨噬细胞标志物，如 F4/
                表达 CLEC4F，然后才能将它们与其他肝脏巨噬细                         80 和 CD64，但不表达枯否细胞的标志物，如VSIG4、
                胞区分开来。其次，尽管 CLEC4F 在许多物种中保                        CLEC4F、FOLR2 或 CLEC2    ［23］ 。此外，它们也表达
                守，但在人类中并没有保守性              ［23］ ，这导致真正的人          CX3CR1 和 CD207  ［23，27］ 。肝包膜巨噬细胞尽管在小
                类枯否细胞无法被识别。                                       鼠中具有明确的特征，但在人类中特征仍不明确。
                    近年来，单细胞 RNA 测序技术的出现，便于人                       一方面，可能是因为相关标志物在人和小鼠中缺乏
                们解析正常肝脏的细胞图谱，揭示人类枯否细胞的                            保守性   ［23］ ；另一方面，可能是人类肝活检组织中缺
                真实身份。然而，每项研究所得出的关于人类枯否                            乏包膜组织。此外，肝包膜巨噬细胞的转录特征在
                细胞身份的结论不尽相同。尽管如此，利用单细胞                            小鼠肝脏中并不是独特的。中央静脉区存在一群
                RNA 测序技术（基于 RNA 水平）比较人和小鼠基因                       巨噬细胞，其转录特征与肝包膜巨噬细胞相似                       ［23］ 。
                表达图谱，发现了枯否细胞较为特异的一些标志                             此外，在正常人和小鼠的肝脏中还发现了另外一群
                物，包括 CD5L、VSIG4、CD163、FOLR2、MARCO 和               巨噬细胞。它们靠近胆管            ［23］ ，其转录谱在不同物种
                SLC40A1，可用于在 7 个不同物种的肝脏中识别单                       间是一样的，与脂肪组织和脂肪肝中的脂质相关巨
                一均质的枯否细胞群           ［23］ 。此外，通过流式细胞术              噬细胞相似     ［17，29］ 。因此，我们将这些细胞称为胆管
               （基于蛋白水平）也能识别不同物种中的枯否细胞，                            ⁃脂质相关巨噬细胞         ［23］ 。在小鼠肝脏中，胆管⁃脂质
                包括VSIG4、CD163和FOLR2。另外，小鼠肝脏枯否                     相关巨噬细胞没有特异的表面标志物，而在人体肝
                细胞表面的其他受体包括 CLEC2 和 CD206 也可进                     脏 中 ，通 过 CITE ⁃ seq 分 析 CD14、CD11a、CD26、
                                                                                                            ［23］
                一步区分不同来源的肝脏巨噬细胞。CLEC2（由                           CD141和CD9进而识别胆管⁃脂质相关巨噬细胞 。
                Clec1b编码）是枯否细胞非常早期的标志物，并在其
                整个寿命期间均保持表达            ［17，21］ 。因此，这是一个非          2 肝脏巨噬细胞的分区和相互作用
                常有用的标志物，能够区分单核细胞衍生的枯否细                                单核细胞和巨噬细胞具有较强的可塑性，以便
                胞。在小鼠中，单核细胞衍生的枯否细胞主要限于                            快速适应微环境的改变。2004 年的一项研究使用
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