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第43卷第10期 夏安亮，孙倍成. 巨噬细胞参与非酒精性脂肪性肝病的研究进展［J］.
2023年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（10）：1456-1463 ·1459 ·
序分析了饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模 4.3 脂代谢和氧化应激
型中肝脏巨噬细胞亚群的转录组学特征。单核细 肝脏中肝细胞脂肪酸过度积累时，会发生脂毒
胞衍生的巨噬细胞具有更明显的促炎特征，而胚胎 性，进而导致内质网应激、氧化应激、肝细胞衰老和
来源的巨噬细胞要么没有促炎特征，要么比其健康 凋亡。脂肪变的肝细胞分泌细胞因子和趋化因子，
对照组略具促炎特征 ［17，20，22，35，40］ 。因此，这些研究证 包括 CCL2、CXCL10 和细胞外囊泡，进而激活非实
实了非酒精性脂肪性肝炎中炎症和单核细胞招募 质细胞（包括肝星状细胞、肝窦内皮细胞和巨噬细
之间的关系。 胞） 。另外，游离胆固醇也可以介导脂肪肝中巨
［50-51］
此外，非酒精性脂肪性肝病的巨噬细胞高表达 噬细胞的活化 ［52］ 。正常情况下，巨噬细胞具有模式
p38α和 FoxO1。使用巨噬细胞特异性敲除 P38a 和 识别受体（介导促炎信号）和清道夫受体（参与脂质
Foxo1 的小鼠，证实了 P38a 和 Foxo1 的敲除可减少 摄取和吞噬）。而在非酒精性脂肪性肝病中，清道
促炎细胞因子的分泌，增加M2巨噬细胞的极化，降 夫受体A和脂肪酸转运蛋白CD36受到广泛关注，因
低炎症，抑制非酒精性脂肪性肝炎的发展 ［41-42］ 。而 为它们介导低密度脂蛋白的摄取 ［53-54］ 。
巨噬细胞XBP1通过激活巨噬细胞NLRP3信号促进 已有研究表明小鼠体内枯否细胞的清除，可减
促炎细胞因子表达和 M1 巨噬细胞的极化，加重炎 少高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性和炎症 ［55］ 。活化
［43］
症，促进非酒精性脂肪性肝炎的进展 。 的枯否细胞会分泌促炎细胞因子，包括IL⁃1β和TNF，
4.2 胰岛素抵抗 而这些细胞因子通过PPAR⁃α途径抑制参与肝细胞
巨噬细胞介导的胰岛素抵抗，是独立于炎症而 脂质代谢的基因，从而促进肝细胞脂肪变性 ［44，56］ 。
存在的，并且在炎症发生前出现 ［38］ 。在高脂饮食早 有趣的是，富含脂肪的巨噬细胞在摄取凋亡的脂肪
期且没有炎症的情况下，清除肝脏巨噬细胞可以改 变性肝细胞后，也可转变成抗炎表型 ［57］ 。此外，
善胰岛素的敏感性 ［44-45］ 。通过在肝脏巨噬细胞中特 Blériot等 ［24］ 使用单细胞转录组分析和命运图谱方法
low -
异性敲除炎症主要调节因子NF⁃κB，可以减少IL⁃1β 证实在健康和肥胖者中，除了主要的CD206 ESAM
表达并改善肥胖小鼠的肝脏胰岛素敏感性，表明肝 枯否细胞群外，还有 CD206 ESAM 亚群，均通过
high
+
脏巨噬细胞源性IL⁃1β在肥胖引起的肝功能障碍中 CD36的表达参与脂质代谢的调节。Weiss等 ［58］ 的最
发挥了直接作用 ［46］ 。然而，在肝脏巨噬细胞中特 新研究表明巨噬细胞来源的衣康酸反式作用于肝
异性敲除 Il1b 未能改善肥胖小鼠的肝脏胰岛素敏 细胞，以调节肝脏代谢脂肪酸的能力。
感性 ［38］ 。这一发现表明，肝脏巨噬细胞中的 NF⁃κB 2019年的一项研究表明，在肥胖和胰岛素抵抗
可能独立于IL⁃1β调节肥胖小鼠的肝脏胰岛素敏感 的人和小鼠中，肝脏巨噬细胞并不会变成促炎巨噬
性。因此，研究肝脏巨噬细胞中NF⁃κB下游的转录 细胞 ［38］ 。小鼠在高脂饮食 9 周后出现肥胖、肝脏脂
调控以及验证其靶基因在胰岛素敏感性中的功能 肪变和胰岛素抵抗，此时并没有招募促炎单核细
将是未来的研究方向。 胞。小鼠在高脂饮食至少12周后，才开始招募促炎
此外，脂肪组织巨噬细胞上表皮生长因子受体 单核细胞 ［38］ 。通常认为，肝脏巨噬细胞产生胰岛素
的激活可加重胰岛素抵抗。研究表明高脂饮食增 样生长因子结合蛋白 7，直接调节肥胖小鼠和人中
加了脂肪组织巨噬细胞中表皮生长因子受体及其 的胰岛素信号和脂质堆积，从而促进代谢性疾病的
配体双调蛋白的表达。而选择性去除脂肪组织巨 发展 。虽然巨噬细胞在早期阶段并未获得促炎表
［38］
噬细胞上表皮生长因子受体，可抑制肥胖和胰岛素 型，但是它们已经不同于健康对照组中的肝脏巨噬
抵抗的发展 ［47］ 。据报道，脂肪组织巨噬细胞来源的 细胞，高达1 000个基因的表达具有统计学差异 ［38］ 。
［59］
miR⁃29a，可通过外泌体转运到肝脏，进而诱导胰岛 而这些差异基因大多数参与氧化应激 。脂质过氧
素抵抗。其作用机制与下游 PPAR⁃δ密切相关。 化功能障碍和活性氧的过度产生促进了氧化应激。
GW501516，作为 PPAR⁃δ的激动剂，可改善 miR⁃29a Barreby 等 ［60］ 利用单细胞测序分析发现在肥胖
诱导的胰岛素抵抗 ［48］ 。然而，也有研究表明，M2 极 人群中，保护性驻留肝髓细胞（称为肝髓细胞 2）的
化的骨髓源性巨噬细胞分泌含有 miR⁃690 的外泌 比例会降低。功能性实验表明，肝髓细胞 2 的存在
体，可以改善肥胖小鼠葡萄糖耐受和胰岛素敏感 可以改善与肥胖相关的氧化应激。因此，肝髓细胞
性，提示 miR⁃690 可能成为治疗代谢性疾病的新胰 2可能是非酒精性脂肪性肝病相关氧化应激的潜在
［49］
岛素增敏剂 。 治疗靶点。
