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第43卷第10期               东 瑞，黄丽丽，王 洁. 戊型肝炎重症化与慢性化免疫学机制研究进展［J］.
                 2023年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（10）：1464-1469                      ·1465 ·


                2021 年发病人数达 2.6 万，已连续 10 年远超甲型病                   1.1  自然杀伤细胞
                毒性肝炎，居成人急性病毒性肝炎病因的首位，成                                自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）是常
                为我国一项重大的公共卫生问题 。                                  见的天然免疫细胞亚群，也是肝脏淋巴细胞中的优
                                             ［4］
                    戊型肝炎（hepatitis E，HE）临床表现多样，尽管                 势组成部分，在抗HEV天然免疫反应中发挥重要作
                通常被认为是一种无症状、自限性疾病，但其也可                            用 ［19］ 。然而，NK细胞也参与HE的重症化和慢性化
                表现为急性戊型肝炎（acute hepatitis E，AHE）、慢性               进展过程。
                戊型肝炎（chronic hepatitis E，CHE）和重型戊型肝炎              1.1.1  过度的 NK 细胞免疫反应造成肝脏损伤，参
               （戊型肝炎相关肝衰竭）（HEV related liver failure，             与HE重症化
                        ［5］                                                    ［20- 21］
                HEV⁃LF） 。不同国家或地区（主要流行的 HEV                            研究显示          ，HE 患者外周血单个核细胞
                基因型不同）人群感染 HEV 后临床表现具有较大                         （peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中总NK细
                    ［6］
                差异 。尽管存在地理区域和人群的异质性，HEV                           胞比例、活化的 NK 细胞比例均高于健康对照组，
                仍是导致许多发展中国家感染者肝衰竭的首要病                             NK 细胞比例和活化状态呈可逆性改变；HE 患者的
                因 。有研究表明        ［8-11］ ，约 32.0%的 HE 患者可出现         丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶水平
                  ［7］
                重症化进展，尤其在妊娠、老年、合并既往慢性肝病                           与 NK 细胞比例呈明显正相关             ［21］ ，提示 NK 细胞参
                和肝炎病毒重叠感染等人群中更易发生重症化，病                            与宿主抗 HEV 天然免疫反应，并且与 HE 相关肝脏
                死率较高。在免疫抑制患者中，HEV感染后临床易                           损伤有关。过度的 NK 细胞免疫反应可能是部分
                进展为慢性戊型肝炎，即 HEV 不能被及时有效清                          HE 患者出现持续肝脏损伤的原因              ［19，21］ ，主要表现为
                除，HEV RNA 持续阳性超过 3 个月          ［5，12］ 。使用免疫       CD56 bright CD16 NK细胞产生的干扰素γ（interferon⁃γ，
                                                                              -
                抑 制 药 物、实 体 脏 器 移 植（solid organ transplant，       IFN⁃γ）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，
                SOT）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency              TNF⁃α）在患者病程后期仍高于正常水平，介导靶
                virus，HIV）感染和血液系统疾病患者是 HE 慢性化                     细胞杀伤毒性的 CD56 CD16 NK 细胞在整个病程
                                                                                             +
                                                                                      dim
                进展的高危人群       ［12-13］ 。大型队列研究和荟萃分析显               中也始终处于较高水平            ［21］ ，使肝脏出现过度的免
                示 ［14-15］ ，经过SOT的HEV患者中约2/3出现慢性化，                 疫炎症，造成肝脏损伤。尽管 Srivastava 等            ［20］ 发现，
                SOT 显著提高患者进展为失代偿肝硬化的风险，危                          HEV⁃LF 患者的外周血中总 NK 细胞比例降低，但
                害十分严重。因此，阐明 HE 的重症化和慢性化机                          这可能与外周血中 NK 细胞迁移至肝脏发挥免疫
                制对临床防治具有重要意义。                                     效应或被过度激活后发生凋亡有关。Prabhu 等                    ［22］
                    宿主抗病毒免疫有助于病毒清除和疾病康复，                          采用免疫组织化学检测发现，HEV⁃LF 患者肝组织
                而过度或紊乱的免疫反应则可导致疾病进展                       ［16］ 。  标本中 NK 细胞计数高于健康对照组和其他病毒
                现有证据表明       ［17］ ，HE 患者出现临床症状的主要原                性肝炎重症患者，提示 NK 细胞在 HEV⁃LF 患者肝
                因为HEV诱导的免疫炎症反应，而非其病毒本身的                           脏中浸润，参与 HE 重症化进程。此外，NK 细胞可
                嗜肝性，并且参与HE重症化、慢性化的发生和发展                           通过 Fas/FasL、TRAIL/TRAILR 等死亡受体通路、杀
                过程，是决定 HE 患者临床表现和结局的关键因                           伤活化受体配体识别途径等，在发挥杀伤靶细胞
                素。此外，HE 患者的肠道菌群及其代谢产物可发                           效应的同时导致严重的肝脏损伤，从而造成病毒
                生改变，并可能通过调控机体免疫反应进而影响疾                            性肝炎的重症化        ［23-24］ ，但在 HE 背景下尚缺乏具体
                病进程   ［18］ 。近年来，国内外学者开始关注 HE 的重                   证据。
                症化和慢性化问题，现有文献初步揭示其免疫学机                            1.1.2  HEV 感染的 SOT 患者 NK 细胞免疫反应降
                制。本文对HE重症化和慢性化的免疫学机制研究                            低，可能参与HE慢性化
                进展进行综述，以期为该类患者的早期预测、临床                                有研究发现，HEV感染的SOT患者多种免疫细
                防治和疾病管理提供理论依据和新思路。                                胞比例均有不同程度的降低，其外周血中 NK 细胞
                                                                  比例低于未感染的 SOT 患者            ［25］ 。NK 细胞释放的
                1 天然免疫
                                                                  IFN⁃γ是抗 HEV 感染中重要的细胞因子，其水平在
                    天然免疫作为宿主抗病毒免疫的第一道防线，                          免疫抑制剂治疗的SOT 患者中也下降，继发下游炎
                可对HEV感染迅速做出非特异性免疫反应，包括激                           症因子减少和适应性免疫细胞激活不足，可能参与
                活天然免疫细胞、模式识别受体及干扰素应答等。                            HE的慢性化进展       ［26-27］ 。
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