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第43卷第10期
               ·1466 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年10月


              1.2  模式识别受体与干扰素应答                                 高的疾病分期有关。此外，NLRP3的激活还可对患
                  HEV 可被包括 Toll 样受体（toll⁃like receptor，         者的IFN应答发挥拮抗作用，促进HEV在巨噬细胞
              TLR）和核苷酸寡聚化域样受体（nucleotide binding                中的复制，推动 HE 临床进展。而 Thakur 等             ［34］ 则认
              oligomerization domain like receptor，NLR）在内的多     为，能够表达高水平 NLRP3 的 HE 患者在 IL⁃1β和
              个 RNA 病毒特异性模式识别受体（pattern recogni⁃                IL⁃18分泌方面表现出强烈促炎反应，有利于疾病恢
              tion receptor，PRR）识别，激活下游信号通路，诱导                  复，NLRP3表达及其细胞因子水平较低的患者易出
              IFN 和其他促炎细胞因子的产生，发挥抗病毒免疫                          现重症化进展。尽管存在一定争议，上述研究仍提
              效应  ［27］ 。然而，PRR 免疫反应也与 HE 重症化和慢                  示适当的NLRP3免疫反应有助于HEV的清除，过度
              性化有关。                                             和紊乱的 NLRP3 免疫反应则可造成 HE 重症化进
              1.2.1  TLR免疫功能异常参与HE重症化                           展。目前，NLRP3的激活还被证实与乙型肝炎肝衰
                  Majumdar 等 ［28］ 发现，AHE 患者 PBMC 上清中            竭、非酒精性脂肪肝炎和药物性肝损伤等肝脏疾病
              IFN⁃γ水平高于HEV⁃LF患者并与TLR3表达水平呈                      发生及发展有关        ［35］ ，肠道菌群代谢产物对NLRP3激
              正相关。相对AHE患者，HEV⁃LF患者TLR3基因低                       活也有一定影响        ［36］ ，未来可通过对 NLRP3 在 HE 重
              表达，其 IFN⁃γ水平也显著降低。同时，Sehgal 等               ［29］  症化进展中的机制研究，进一步探索肠道菌群及其
              的研究也显示，HEV⁃LF 患者单核细胞免疫功能障                         代谢产物对NLRP3免疫反应的影响及其与HE重症
              碍，其TLR3、TLR7、TLR9表达水平均降低。这可能                      化的关系。

              是通过髓样分化因子（myeloid differentiation factor          1.2.3  HEV ORF 干扰 PRR 及其下游通路，参与 HE
              88，MYD88）依赖性和非依赖性途径损害 TLR 下游                      慢性化
              信号转导的结果，该情况在妊娠的 HEV⁃LF 患者中                             HEV ORF 在 PRR 下游具有逃避宿主天然免疫
              更加显著。上述研究提示，TLR 免疫功能异常可能                          反应的复杂策略，不同的HEV ORF可通过多种机制
              与 HE 患者重症化有关，表现为 TLR3⁃IFN⁃γ轴的改                    干扰如 TLR3、NOD2 等重要的 PRR，影响其下游信
              变、TLR 免疫应答受损等，其具体机制尚未完全阐                          号通路和细胞因子释放，利于 HEV 免疫逃逸，可能
              明。TLR 功能障碍可削弱 HE 患者先天免疫反应，                        参与HE患者的慢性化进展            ［37］ 。例如，HEV ORF3可
              使得机体清除HEV能力下降进而导致HE重症化进                           破坏 TLR3 信号成分及 NF⁃κB 通路活性，从而阻碍
              展，但也可能是已发生重症化的 HE 患者出现 TLR                        其对HEV的识别和清除，可能与病毒编码蛋白酶降
              免疫缺陷或由于过度免疫反应后呈现出的无反应                             解细胞内蛋白支架或宿主蛋白酶体降解系统失活
              性结果。此外，肠道菌群的微生物相关分子模式也                            有关  ［38］ 。HEV ORF3 还可以通过抑制 TLR3、NOD2
              可通过肝⁃肠轴直接或间接影响肝脏和肠道的 TLR                          介导的 NF⁃κB 通路，从而抑制脂多糖刺激的 PMA⁃
              激活，进而影响下游炎症因子和趋化因子释放，参                            THP1 细胞表达促炎因子和趋化因子。经动物实验
              与疾病进展过程       ［30-31］ 。近期有研究发现 ，HEV⁃LF、           验证，在经过 pLL3.7⁃ORF3（pORF3）感染后上述
                                                ［18］
              AHE 患者和健康人群间的肠道菌群结构和优势菌                           PRR 的表达水平降低         ［39］ 。以上提示 HEV 可能通过
              群种类存在差异，未来可进一步在 HE 背景下探索                          其 ORF3 干扰巨噬细胞信号转导，阻碍机体对 HEV
              其相关免疫学机制。                                         的免疫清除，利于病毒复制，进而可能参与 CHE 的
              1.2.2  NLRP3免疫功能异常参与HE重症化                         发生。
                  NLR 激活后可触发炎症小体组装，在宿主抗
                                                                2 适应性免疫
              HEV 免疫反应中发挥重要作用。核苷酸结合寡聚
              化结构域样受体蛋白3（NOD⁃like receptor protein 3，                正常情况下，病毒感染可刺激初始 T 细胞活化
              NLRP3）是其中表征最好的炎症体，其被激活后发挥                         增殖，并分化为辅助性 T 细胞（helper T cell，Th）、调

              促炎免疫效应，可引起白细胞介素（interluckin，IL）⁃1β                节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）和细胞毒性 T 细
              和 IL⁃18 等细胞因子释放，有利于 HEV 清除从而促                     胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），各效应 T 细胞亚群
              进疾病恢复     ［32］ 。然而，Li等  ［33］ 研究发现，HEV ORF2        通过不同途径和方式参与宿主抗 HEV 适应性免疫
              衣壳蛋白和完整 HEV 颗粒可强烈激活巨噬细胞中                          过程  ［27］ 。近年来研究提示，适应性免疫尤其是 T 细
              NLRP3组装，使IL⁃1β和IL⁃18等下游炎症因子过度                     胞免疫在 HE 的重症化和慢性化过程中起到关键
              释放，造成肝脏炎症加重，与HE患者肝脏损伤和更                           作用。
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