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第43卷第10期               东 瑞，黄丽丽，王 洁. 戊型肝炎重症化与慢性化免疫学机制研究进展［J］.
                 2023年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（10）：1464-1469                      ·1467 ·


                2.1  辅助性T细胞与调节性T细胞                                2.2  细胞毒性T细胞参与HE重症化
                2.1.1  Th1/Th2比例失衡参与HE重症化                             CTL 在 Th 和促炎细胞因子的作用下发挥细胞
                    HEV 感染可刺激 Th0 向 Th1 分化增殖，继而释                  毒性作用，可直接杀伤被 HEV 感染的肝细胞，抑制
                放IFN⁃γ、IL⁃2等细胞因子，参与宿主抗HEV免疫反                      病毒复制，同时也引起HE患者严重的肝脏损伤                      ［27］ 。
                应并影响感染结局。AHE患者外周血中Th1/Th2平                        HEV⁃LF 患者总 CD4 T 细胞计数减少，总 CD8 T 细
                                                                                                           +
                                                                                    +
                衡趋向 Th1 型优势免疫应答，而 Th2 比例及其细胞                      胞计数增加，出现 CD4 /CD8 T 细胞比例降低，且患
                                                                                      +
                                                                                           +
                因子水平无明显变化         ［40-41］ 。研究显示，HEV⁃LF患者          者肝组织中活化的CD8 T细胞呈显著浸润                  ［45］ ，提示
                                                                                       +
                外周血 Th1/Th2 比例显著低于 AHE 患者，呈现 Th1/                 CTL可能与HE重症化进展有关。
                Th2 比例失衡（Th2 偏倚现象），Th1 释放的 IFN⁃γ水                 2.3  T细胞耗竭参与HE慢性化
                平亦低于AHE患者，而Th2释放的IL⁃4水平则高于                            研究发现，免疫抑制状态的 CHE 患者不能有
                AHE 患者，提示 Th1/Th2 释放的炎症因子也呈失衡                     效清除 HEV，CD8 T 细胞经过慢性持续高度抗原
                                                                                  +
                状态  ［41］ 。此外，妊娠状态的AHE患者可出现明显的                     刺激后可发生耗竭现象，相应功能性 HEV 特异性
                Th2 偏倚，与其重症化进展和不良预后有关                  ［42］ 。除    CD8 T 细胞应答明显减弱，且 HEV 的免疫逃逸有
                                                                      +
                病毒感染因素外，这种变化还可能与妊娠期 Th2 细                         助于 T 细胞耗竭的发生          ［46］ 。耗竭的 HEV 特异性
                胞因子谱系统性转变有关，孕激素（如孕酮、雌二醇                           CD8 T 细胞对免疫抑制敏感，并且只有在减少免
                                                                      +
                和前列腺素 D2 等）可促进 Th2 分布，并且可能部分                      疫抑制和/或应用利巴韦林时才能在部分患者中
                负责妊娠患者的 Th2 偏倚         ［40］ 。Wu 等 ［18］ 的研究还发      恢复  ［47-48］ 。此外，选择性地表达于 CD4 T 和 CD8 T
                                                                                                              +
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                现，HEV⁃LF 患者 Th 比例变化可能与其肠道菌群特                      细胞表面的免疫检查点，如PD⁃1、CTLA⁃4和TIM3等
                征改变存在一定关联。上述研究提示，Th1/Th2 比                        通过与其配体结合约束 T 细胞的免疫功能，同时也
                例及其炎症因子水平失衡与 HE 患者肝脏损伤有                           参与CHE患者T细胞耗竭过程。而通过阻断特定免
                关，可能参与HE重症化过程，其具体机制尚待进一                           疫检查点后可恢复 CHE 患者的 HEV 特异性 T 细胞
                步研究阐明。                                            免疫反应    ［46，49-50］ 。上述研究提示，免疫抑制的HE患
                2.1.2  Th17/Treg比例失衡参与HE重症化                       者可出现T细胞耗竭，参与HE患者的慢性化进展。
                    HEV 感染可促进 Th17 分化和其下游促炎细胞
                                                                  3 总结与展望
                因子IL⁃17、IL⁃22等释放，有助于病毒清除。研究显
                示，HEV⁃LF 患者外周血 Th17 比例高于 AHE 患者。                      HEV感染是目前全球重要的公共卫生问题，可
                Th17 水平过高可导致促炎细胞因子（IL⁃17、IL⁃22                    进展为重症肝炎和慢性肝炎，导致不良预后，且缺
                等）过度释放。其中，IL⁃17 介导强烈的肝脏免疫炎                        乏有效治疗措施，因此研究戊型肝炎重症化和慢性
                症 ［43］ ，而 IL⁃22 在急性肝炎患者中可增强肝内趋化                   化机制对早期防治和疾病管理具有重要意义。免
                因子表达，增加炎性细胞浸润，放大特异性 CTL 细                         疫反应被认为是参与HE重症化和慢性化过程中的
                胞介导的细胞毒性         ［44］ ，促进肝脏损伤。因此，外周               关键因素，目前 HE 重症化免疫机制研究主要集中
                血Th17水平升高是HE患者重症化和不良预后的危                          在促炎/抗炎免疫反应失平衡，促炎免疫反应过强造
                险因素之一      ［43- 44］ 。此外，HEV⁃LF 患者外周血中             成 HE 患者肝脏免疫炎症损伤；而其慢性化免疫机
                Th17/Treg 比例也呈升高状态，并且与 HE 患者肝脏                    制的探索主要关注免疫抑制HE患者机体的不同免
                损伤程度呈正相关         ［43］ ，提示 Th17/Treg 免疫稳态失         疫反应受损。尽管已有研究对戊型肝炎重症化和
                调可能参与戊型肝炎重症化进程。既往有研究指                             慢性化免疫机制进行了初步探索，但仍有不少问题
                出 ［36］ ，Th17和Treg的分化受肠道菌群代谢产物的调                   有待进一步阐明。首先，目前 HE 慢性化的免疫学
                控，代谢产物短链脂肪酸可通过与 G 蛋白偶联受体                          机制研究仍较少，T细胞在HE慢性化过程中可能有
                结合和抑制组蛋白去乙酰化酶活性促进 Treg 分化                         重要作用，需要后续研究进行深入探索。其次，
                和抑制Th17分化，从而维持免疫稳态。而近期的一                          现有的 HE 重症化和慢性化免疫学机制仍不够明
                项研究发现     ［18］ ，HEV⁃LF 患者肠道菌群中短链脂肪                确，如 NLRP3 在 HE 重症化中的作用尚存在争议、
                酸产生菌（如乳杆菌属）减少，提示可能通过调控                            Th1/Th2 偏倚在 HE 重症化中的发生机制仍未完全
                Th17/Treg分化影响其免疫稳态进而参与HE重症化                       阐明等。最后，现有研究多阐述了 HE 重症化和慢
                进展。                                               性化相关的免疫学现象，而涉及具体免疫分子机制
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