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第43卷第12期
·1628 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年12月
次传代的优势,因此,本研究使用RSC96细胞系,通 α⁃syn 的积累和神经元轴突的缩短 [28] 。在多发性硬
过 MPP 刺激诱导 PDSC 模型,探究细胞损伤及其可 化小鼠体内诱导 TLR2 耐受可降低 TLR2 信号转导
+
能机制。 从而增强髓磷脂的修复,提示降低先天免疫信号转
细胞通过凋亡和自噬清除受损老化的细胞,二 导可能作为一种治疗多发性硬化炎症和髓鞘修复
者相互制约,关系复杂。自噬功能障碍可表现为功 的方法 。
[29]
能失调的线粒体或错误折叠的蛋白质聚集,是多种 前期研究发现 SC 敲除 TLR2 可改善病理性
神经退行性疾病的标志 [21] 。自噬过程表现为不同 α⁃syn诱导的迷走神经损伤,部分缓解PD大鼠前驱
类型应激做出的适应性反应,然而当这种应激超过 期自主神经功能障碍 [13] 。MPTP 小鼠坐骨神经
一定阈值时,将会导致细胞凋亡。研究显示,MPTP TLR2水平上调且伴有神经传导速度减慢等电生理
诱导神经元凋亡与PD 病理改变和行为障碍密切相 改变,提示 TLR2 的激活与 PD 周围神经损伤密切
关 [22] 。然而,既往的研究大多针对中枢多巴胺能神 相关 [8] 。本研究从转录和蛋白水平分别评估了
经元、小胶质细胞和星形胶质细胞,针对外周胶质细 MPP 刺激下RSC96细胞TLR2/NF⁃κB信号通路激活
+
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+ 情况,结果显示MPP 诱导细胞凋亡和自噬水平失衡
胞的研究相对较少。本研究聚焦 SC,检测了 MPP
处理后RSC96细胞增殖能力与凋亡水平,与既往研 的同时,TLR2表达上调,p⁃NF⁃κB/NF⁃κB水平升高,
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究结果一致,细胞经MPP 刺激后,cleaved caspase⁃3/ 提示TLR2/NF⁃κB信号通路的激活。为了进一步探
caspase⁃3水平升高,Bcl⁃2/Bax 水平下调,TUNEL 染 究TLR2/NF⁃κB信号通路在MPP 诱导的RSC96细胞
+
色阳性细胞数目增多,提示细胞凋亡水平增高。 凋亡和自噬失调中发挥的作用,本研究使用TLR1/2
在自噬过程中,LC3Ⅰ被泛素样体系加工修饰, 抑制剂CU⁃CPT22处理RSC96细胞,结果显示,抑制
产生 LC3Ⅱ,LC3Ⅱ的表达量与自噬水平正相关。 TLR2 降低了 MPP 诱导的细胞凋亡水平,同时细胞
+
P62 作为一种自噬衔接蛋白,在自噬的过程中不断 自噬水平升高,以上结果进一步证实了 MPP 诱导
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降解,当自噬受损时,P62 水平升高。研究发现, RSC96 细胞凋亡与自噬失衡与 TLR2/NF⁃κB 信号通
MPP 通过多巴胺转运体特异性转运到多巴胺能神 路的激活有关。
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经元中,引发神经元过度自噬和丢失 [23] 。然而,在 综上所述,本研究使用 MPP 发现 PD 中 SC 存
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本研究中,MPP 刺激 RSC96 细胞后 LC3Ⅱ/LC3Ⅰ显 在出现凋亡与自噬失衡,并证实了与 TLR2/NF⁃κB
+
+ 通路的相关性。抑制 TLR2 缓解 SC 损伤可能成为
著下降,同时 P62 水平升高,提示 MPP 诱导 RSC96
细胞自噬抑制,这可能是 SC 作为神经胶质细胞在 PD 自主神经功能障碍的外周治疗靶点。本研究
PD外周脱髓鞘改变中发挥的一种保护机制,还需要 为 PD 中 SC 凋亡与自噬功能障碍以及可能机制提
在体实验进一步研究不同时期PD外周神经SC结构 供新的见解,为 PD 自主神经功能障碍的治疗提
与功能的改变,以及是否存在SC增生。有研究报道 供方向。
在小鼠十二指肠注射α⁃syn 预制原纤维引发了肠道 [参考文献]
胶质细胞增生,小鼠出现便秘等胃肠道功能改变,
[1] POEWE W,SEPPI K,TANNER C M,et al. Parkinson dis⁃
然而中枢并未出现明显的病理表现 [24] ,因此有必要
ease[J]. Nat Rev Dis Primers,2017,3:17013
聚焦外周神经胶质细胞做更深入的研究。 [2] CHEN Z,LI G,LIU J. Autonomic dysfunction in Parkin⁃
TLR 作为跨膜模式识别受体,广泛分布于免疫 son’s disease:implications for pathophysiology,diagno⁃
和非免疫细胞中,并且能够识别细胞损伤相关分子 sis,and treatment[J]. Neurobiol Dis,2020,134:104700
从而启动免疫应答反应 [25] 。以往研究报道TLR2激 [3] DOBKIN R D,MANN S L,GARA M A,et al. Telephone⁃
活可促进晚期动脉粥样硬化中巨噬细胞的凋亡 [26] , based cognitive behavioral therapy for depression in Par⁃
此外,抑制 TLR2 可导致转基因小鼠和细胞模型中 kinson disease:a randomized controlled trial[J]. Neurolo⁃
gy,2020,94(16):e1764-e1773
自噬的激活,促进α⁃syn的清除,提示TLR2可能作为
[4] ATIK A,STEWART T,ZHANG J. Alpha⁃synuclein as a
PD等神经退行性疾病自噬激活策略的靶标。TLR2
biomarker for Parkinson’s disease[J]. Brain Pathol,
在神经胶质细胞中高表达,其多态性与 PD 发病风
2016,26(3):410-418
险有关,通过 TLR2 途径激活小胶质细胞能够诱导
[5] BEKKER M,ABRAHAMS S,LOOS B,et al. Can the in⁃
神经毒性 [27] 。活化的小胶质细胞诱导神经元TLR2/ terplay between autophagy and apoptosis be targeted as a
JNK 通路的激活导致神经元自噬紊乱,进而促进了 novel therapy for Parkinson’s disease?[J]. Neurobiol Ag⁃