Page 126 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 126
第43卷第4期
·564 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年4月
结构的揭示，从微观角度证实了散发性 AD 与家族 减轻。
性 AD 的差异，提示需重视体外及动物模型与人体 携带载脂蛋白E4（apolipoprotein E4，APOE4）基
内靶点的异质性。 因是AD主要的遗传风险因素 ［15］ 。Blanchard等 ［16］ 通
传统观点认为，淀粉样前体蛋白（amyloid pre⁃ 过对 APOE4 基因携带者和非携带者进行单细胞转
cursor protein，APP）的水解异常会导致Aβ在神经元 录组学分析，深入探讨了 APOE4 基因的作用机制。
外累积形成淀粉样斑块。但最新研究表明，Aβ首先 研究发现携带APOE4基因的人群，少突胶质细胞胆
会在溶酶体酸化不足的神经元内累积 。研究发 固醇运输存在缺陷及髓鞘碱性蛋白（myelin basic
［8］
现，神经元在斑块形成之前就会出现溶酶体酸化障 protein，MBP）水平下降，胆固醇在细胞内积聚会引
碍，这些溶酶体逐渐增多、融合，并与高尔基体和内 起内质网应激、髓鞘合成减少，导致认知障碍。应
质网整合，形成 PANTHOS（poisonous Anthos）结构。 用促进胆固醇转运的药物环糊精对携带 APOE4 基
APP主要通过内膜系统转运至细胞膜，PANTHOS结 因的小鼠进行治疗，可以促进髓鞘形成，改善小鼠
构内含有大量APP水解形成的Aβ，导致神经元内斑 的学习、记忆功能。
块形成、扰乱神经元功能并导致神经元死亡，最终 此外，近期的遗传学研究发现了多个新的 AD
破裂的神经元将斑块释放到细胞外。该研究证实， 相关基因和有害变异。通过进一步增加AD全基因
淀粉样斑块形成是一种细胞主动过程，溶酶体酸化 组 关 联 研 究（genome ⁃ wide association studies，
障碍是Aβ沉积的上游事件之一，改善溶酶体酸化环 GWAS）的样本量，研究者发现了42个AD新风险基
境或可为AD治疗提供新思路。 因位点，富集分析显示这些位点涉及Aβ和Tau蛋白
Medin淀粉样蛋白是目前已知的最常见的人类 代谢、小胶质细胞功能及其他AD重要病理过程 ［17］ 。
淀粉样蛋白，是乳脂肪球表皮生长因子 8（milk fat 但GWAS 研究存在一定缺陷，该方法难以发现重要
globule EGF⁃like factor⁃8，MFG⁃E8）蛋白切割产生 的罕见变异。Holstege 等 ［18］ 利用外显子测序数据挖
的、由 50 个氨基酸组成的肽链，主要沉积在脉管系 掘 AD 相关的罕见变异，不仅验证了既往 GWAS 研
统中，约 97%的 50 岁以上欧洲人群中存在Medin沉 究所发现的 TREM2、SORL1 和 ABCA7 基因，还发现
积 。既往研究发现AD患者的脑小动脉中Medin淀 了ATP8B4和ABCA1基因的有害变异。以往的单细
［9］
［10］
粉样蛋白沉积显著增加 ，但 Medin 蛋白沉积与AD 胞测序研究多关注健康和疾病状态下神经元的异
的关系尚不清楚。Wagner等 ［11］ 发现，APP 转基因小 质性，往往忽略了脑血管细胞。Yang等 ［19］ 开发了用
鼠和 AD 患者中，Medin 和 Aβ共同沉积于血管壁， 于测序的脑血管分离和细胞核提取技术，发现与
Medin 直接与 Aβ相互作用形成异源原纤维加速 Aβ AD 风险相关的 30 个基因在人脑血管系统中表达，
聚集。靶向干预Medin蛋白，或可改善Aβ沉积引起 涉及内皮蛋白转运、适应性免疫和细胞外基质途
的血管损伤和认知能力下降。 径。虽然目前已经发现多个 AD 相关的基因变异，
女性 AD 患者脑内 Tau 蛋白病理改变水平明显 但研究非编码区域基因变异的功能一直是一项很
高于男性 ［12］ 。正电子发射断层扫描（positron emis⁃ 大的挑战。Cooper等 ［20］ 使用一种大规模并行报告检
sion computed tomography，PET）成像显示，与男性不 测方法，筛选出与AD和进行性核上性麻痹（progres⁃
同，女性在认知正常阶段脑内已经出现 Tau 蛋白病 sive superanuclear palsy，PSP）相关的 27 个位点的
理改变 ，可见女性患AD和其他Tau蛋白病的风险 320个功能调控变异，随后使用CRISPR基因编辑技
［13］
高于男性，但导致该差异的机制仍不清楚。Yan等 ［14］ 术，对19个非编码变异及其同源靶基因进行了识别
发现，X连锁的泛素特异性肽酶11（ubiquitin specific 和验证。
peptidase 11，USP11）会导致 Tau 去泛素化及清除减
2 AD的生物及影像标志物诊断研究
少，引起Tau蛋白病理改变。在胚胎时期，雌性哺乳
动物会随机失活 1 条 X 染色体，以避免 X 连锁的基 AD的早期诊断对AD治疗来说至关重要，基于
因产物过多。但位于X染色体上的UPS11基因会逃 标志物的 AD 诊断框架在识别临床前无症状 AD 方
脱 X 染色体失活，因此雌性小鼠和人体内 USP11 水 面展现出一定的优势，推动了 AD 治疗领域的进
平明显高于雄性，会引起更加严重的 Tau 蛋白病理 展。相继发表的两项研究，基于独立的人群队列，
改变和认知障碍。敲除 USP11 后，PS19 小鼠的 Tau 分别证实了基于脑脊液和基于 PET 影像的 A（淀粉
蛋白病理改变、神经炎症、突触和认知损伤均显著 样蛋白）⁃T（Tau）⁃N（神经变性）标志物诊断框架在识
