Page 127 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第4期 张亚茹，张 一，郁金泰. 2022年阿尔茨海默病重要研究进展［J］.
2023年4月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（04）：563⁃568，576 ·565 ·

别临床前 AD 患者、追踪认知正常人群疾病进展方 清除脑内Aβ原纤维 ［28］ ，其Ⅱb期临床试验BAN2401⁃
面的有效性 ［21-22］ 。基于这一方法，Hu等 ［21］ 首次在认 G000⁃201 结 果 显 示 ，每 2 周 静 脉 注 射 10 mg/kg
知正常的中国人群中刻画了AD连续谱系（A T N 、 Lecanemab治疗18个月时，受试者脑内Aβ蛋白沉积
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A T N 、A T N 和A T N ）的分布，填补了亚洲人 显著减少，其部分认知测试结果下降较慢 。基于Ⅱ
［29］
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群 ATN 框架效能的空白。此外，AD 领域一个尚未 b 期试验结果，研究者启动了Ⅲ期试验 Clarity AD，
解决的主要问题是，A T 但认知正常的个体后续认 以明确 Lecanemab 的有效性和安全性。Clarity AD
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知功能是否会减退。Ossenkoppele 等 ［23］ 在一项大型 是一项针对 AD 早期患者的多中心、随机、双盲、安
多中心研究中纳入了 1 325 例认知正常人群，研究 慰剂对照平行组试验 ［30］ ，主要终点为临床痴呆评定
发现，相比A T 、A T 的人群，内侧颞叶和/或颞叶新 量表各项评分之和（Clinical Dementia Rating⁃Sum of
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皮质有Aβ和Tau蛋白病理改变（A T）的人群进展为 Boxes，CDR⁃SB）相较于基线的变化，评分越高越严
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轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI） 重。关键次要终点为以下各项指标相较于基线的
的风险和认知下降的速率显著上升。 变化：PET 检测的淀粉样蛋白负荷、AD 评估量表
由于脑脊液和PET检测生物标志物具有成本高、 14 项认知子量表评分（14⁃item cognitive subscale of
样本少、侵入性等局限，因此无创的血液标志物测试， the Alzheimer’s Disease Assessment Scale，ADAS ⁃
成为筛查临床前AD患者更有希望的手段。通过比 cog14；评分越高越严重）、AD综合评分（Alzheimer’s
较多种有筛查潜力的血液生物标志物（p⁃Tau181、 Disease Composite Score，ADCOM；评分越高越严重）
p⁃Tau217、p⁃Tau231、GFAP、NfL 和 Aβ42/40），Milà⁃ 以及AD合作研究⁃轻度认知障碍日常生活活动量表评
Alomà等 ［24］ 发现血浆 p⁃Tau231 最早出现异常，血浆 分（Alzheimer’s Disease Cooperative Study ⁃ Activities
p⁃Tau231、p⁃Tau217与PET检测到的Aβ沉积有很强 of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment，
的相关性。Ashton 等 ［25］ 则发现，p⁃Tau231 和 Aβ42/ ADCS⁃MCI⁃ADL；评分越低越严重）。结果显示，相
40 最早出现异常，且只有 p⁃Tau217 表现出明显的 比安慰剂组，Lecanemab组CDR⁃SB评分恶化程度较
Aβ依赖性变化，并在临床前期与认知衰退和脑萎缩 低，淀粉样蛋白负荷改善程度较高，ADAS⁃cog14、
相关，该发现也在其他人群中得到了验证。总之， ADCOMS 和 ADCS⁃MCI⁃ADL 评分恶化程度均较
血浆p⁃Tau231和p⁃Tau217在明显的Aβ斑块出现之 低。此外，Lecanemab 组脑脊液和血浆生物标志物
前就可以较好地捕捉早期脑内的 Aβ变化，并且 Aβ1⁃42、t⁃Tau、p⁃Tau181、Neurogranin、GFAP等均有显
p⁃Tau217 与临床前和前驱 AD 疾病进展显著相关， 著改善。安全性方面，Lecanemab导致输液相关反应
有望用于 AD 临床前人群的筛选及 AD 的早期诊 的比例为26.4%，淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid⁃
断。虽然血浆 p⁃Tau181 和 p⁃Tau217 能够较好预测 related imaging abnormality，ARIA）伴 水 肿（ARIA ⁃
PET 检测到的 Aβ和 Tau 蛋白病理改变，但 Mielke edema，ARIA⁃E）和出血（ARIA⁃hemorrhage，ARIA⁃H）
等 ［26］ 研究显示，多种合并症（慢性肾脏病、高血压、 的比例分别为12.6%和17.3%。由此可见，Lecanemab
中风、心梗）都能升高p⁃Tau181和p⁃Tau217的水平， 可以减轻脑内淀粉样蛋白沉积并延缓认知下降，但
导致出现假阳性，了解这些共病对 AD 血检的混杂 也存在一定不良反应。2023 年 1 月 6 日，FDA 宣布
［31］
效应，对于今后在人群层面开展临床筛查和诊断非 Lecanemab获加速批准 。
常重要。 除Lecanemab外，另一Aβ单克隆抗体药物Dona⁃

nemab 的临床试验也取得了积极进展。Donanemab
3 AD的新药研发及治疗研究
是一种靶向脑内 Aβ斑块特定表位（N 端第 3 位焦谷
继 2021 年首个 AD 靶向调修治疗药物 Adu⁃ 氨酸，N3pG）的人源化 IgG1，在其Ⅱ期临床试验
canumab 获 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局（Food and TRAILBLAZER⁃ALZ 中 ［32］ ，接 受 Donanemab 治 疗
Drug Administration，FDA）批准上市后 ［27］ ，Aβ单克 76 周的 AD 早期患者，综合 AD 评定量表评分（inte⁃
隆抗体药物的研发进程不断加快。2022 年 11 月 grated Alzheimer’s Disease Rating Scale，iADRS；评分
29 日，研究者公布了 Lecanemab 在Ⅲ期临床试验 越低越严重）的恶化程度显著低于安慰剂组，同时
Clarity AD研究的结果，指出该研究达到了主要终点 脑内淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白的负荷也得到显著
及所有关键次要终点。Lecanemab是一种小鼠单克 改善。随后，研究者启动了 Donanemab 的Ⅲ期临床
隆抗体 mAb158 的人源化 IgG1，可以选择性结合并 试验 TRAILBLAZER⁃ALZ4 ［33］ ，旨在评估 Donanemab