Page 132 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 132

第43卷第4期
               ·570 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年4月


              环境因素（环境毒素、杀虫剂、重金属、创伤性病变
                                                                2 激活的小胶质细胞参与PD疾病进程
                                               ［2］
              和感染相关的风险因素）的共同作用 。几乎所有
              PD致病因素都与炎症密切相关，能在中枢神经系统                                早在 1988 年，McGeer 等   ［13］ 在来自 PD 患者的黑
             （central nervous system，CNS）中引发针对病原体相              质（substantia nigra，SN）样本中检测到活化小胶质细
              关分子模式（pathogen ⁃ associated molecular pattern     胞的聚集，这些小胶质细胞高表达人类主要组织相
              molecules，PAMP）和损伤相关分子模式（damage⁃                  容 性 复 合 物 Ⅱ 类（major histocompatibility complex
              associated molecular pattern molecules，DAMP）的先    classⅡ，MHC⁃Ⅱ）蛋白，并且表现为阿米巴样的激活
                        ［3］
              天免疫反应 。脑内神经胶质细胞可以被PAMP和                           形态，为小胶质细胞参与 PD 提供了有力的神经病
              DAMP激活，如受损神经元、蛋白质聚集体和分泌因                          理学证据。随之，更多实验证据证明了激活态的
              子等，导致持续的神经炎症。目前认为神经炎症可                            小胶质细胞参与 PD 疾病进程：PD 患者 SN 切片

              能不是所有 PD 的起始因素，但慢性神经炎症是 PD                        中，小胶质细胞的富含亮氨酸重复和 pyrin 结构域
              进展的重要促进因素。在这篇综述中，关注脑内主                            的 3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）
              要免疫细胞——小胶质细胞，在 PD 进展中的作用                          炎性体表达升高        ［14］ ；PD 患者 SN 中肿瘤坏死因子⁃α
              及其作为PD治疗靶点的潜在意义。                                  （tumor necrosis factor alpha，TNF⁃α）和白细胞介素
                                                                （interleukin，IL）⁃6等促炎细胞因子呈强阳性反应 ；
                                                                                                           ［15］
              1 小胶质细胞
                                                                通过放射性示踪的正电子发射断层扫描，证明了
                  小胶质细胞是驻留CNS 的单核巨噬细胞，目前                        早期的特发性 PD 患者脑内小胶质细胞处于活化
              小胶质细胞的来源主要有中胚层起源 、神经外胚                            状态   ［16］ ；暴露于 1⁃甲基⁃4⁃苯基⁃1、2、3、6⁃四氢吡啶
                                                ［4］
                                                ［6］
              层起源 、血液循环中的单核细胞起源 3种科学假                           （1 ⁃ methyl ⁃ 4 ⁃ phenyl ⁃ 1，2，3，6 ⁃ tetrahydropyridine，
                    ［5］
              说。小胶质细胞属于支持和保护神经元的胶质细胞，                           MPTP）所导致的 PD 患者，其黑质残存神经元的周
              占 CNS 实质内神经胶质细胞总数的 10%~15% 。                      围，存在小胶质细胞的增生，并发现了小胶质细胞
                                                         ［7］
              小胶质细胞广泛分布于大脑和脊髓，其在脑内不同                            对神经黑色素的吞噬现象 。
                                                                                       ［17］
              区域的分布具有明显的差异性，在中脑黑质最为致                                 在 PD 动物模型中，当小鼠暴露于神经毒素
                                      ［8］
              密，在脑干与小脑最为稀疏 。                                    MPTP 后，SN 中的小胶质细胞数量迅速增加并处于
                  小胶质细胞是脑内重要的免疫细胞，属于神经                          激活状态，而小胶质细胞激活后数天才出现多巴胺
              组织固有的防御系统。在生理情况下小胶质细胞                             能神经元的丢失，在此期间阻断小胶质细胞的活化
              处于静息状态，显示出多分枝形态特点，起到监视                            可以减轻多巴胺能神经元的死亡 。在MPTP诱导
                                                                                              ［18］
              大脑微环境的作用 。生理性的监视功能包括：清                            的猕猴PD模型中，动物表现出僵硬和弯曲姿势的症
                               ［9］
              除累积或退化的神经元等组织成分；动态调节神经                            状，并出现显著的多巴胺能神经元丢失以及小胶质
              元；突触修剪；维持大脑的整体稳态。在发育过程                            细胞激活，并且血清中炎症因子的高水平表达能维
              中，小胶质细胞通过吞噬作用消除多余新生神经元                            持数年之久      ［18］ 。6⁃羟基多巴胺（6⁃hydroxydopamine，
              的凋亡残留物，并对大脑发育过程中的神经发生具                            6⁃OHDA）诱导的PD动物模型也证明了小胶质细胞
              有促进作用     ［10］ 。在健康的成人大脑中，小胶质细胞                   的显著激活参与了 PD 疾病进程              ［19］ 。不同类型 PD
              则发挥突触修剪作用，精细调控突触的连接和神经                            动物模型的结果与 PD 患者的病理结果相似，进一
              环路的功能     ［10］ 。同时，小胶质细胞来源的脑源性神                   步说明小胶质细胞的增殖和激活参与了PD 疾病过
              经 营 养 因 子（brain ⁃ derived neurotrophic factor，    程。
              BDNF）对学习过程中树突棘的形成有着重要的意                                近年来，影响神经退行性变的因素被认为可以
              义 ［11］ 。但是，在某些病理因素刺激下，小胶质细胞                       分为 3 类，分别为诱发因素、促进因素和加重因素，
              被激活进入病理性状态，在形态学上表现为阿米巴                            这 3 类因素对 PD 疾病进程的作用被认为是一个连
              样变化。激活的小胶质细胞通常分为两类：M1 型                           续的过程     ［20］ 。诱发因素包括病原体感染、环境毒素
             （促炎）或 M2 型（抗炎），当这两种状态失平衡则加                         与头部创伤，表现为长期的肠道功能异常、组织的
              剧中枢神经系统疾病的发生发展                ［12］ 。在阿尔茨海         慢性炎症及α⁃突触核蛋白的错误折叠。周围炎症等
              默病、PD 等神经退行性疾病中，疾病关联脑区中小                          促进因素虽然不会即刻引起明显的 PD 表征，但是
                                                   ［12］
              胶质细胞激活水平与其病理进展密切相关 。                              其导致了α⁃突触核蛋白在肠神经的积累和聚集向脑
   127   128   129   130   131   132   133   134   135   136   137