Page 134 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第4期
·572 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年4月

Microglia Neuron

α-synuclein
α-synuclein
IFN-γ
IFN-γ
TLR1/2 receptor
MAL Box Box
IFNγR1 IFNγR1
JAK2 JAK2
MYD88 Y457 Y457 lysosome
JAK1 JAK1
α-synuclein
P
STAT1
Inflammasome
Complex
P
IKKα NF-κB P STAT1 P IL-1β
IKKβ STAT1 Inflammatory factors
IL-6
P
NF-κB IRF3
TNFα
Toxicants ROS
NO
ONOO -
P Mitochondia
IRF3
MtDNA
STING
STING

图2 多种PD危险因素触发了小胶质细胞内促炎应答信号通路及线粒体异常，从而引起神经元损伤
Figure 2 Multiple risk factors of PD trigger the proinflammatory response signaling pathway and mitochondrial abnormal⁃
ities in microglia which induce neuronal damage

疫 ［28］ 。PD疾病相关LRRK2突变体能增加多巴胺能 致 NLRP3 炎性小体激活并激活炎症反应 ［30］ 。慢性
神经元的丢失和运动能力缺陷。目前认为 LRRK2 神经炎症可导致 parkin 蛋白耗竭，引起受损线粒体
突变体不会直接导致 PD，其主要增强了 PD 进程中 的积累，从而增强线粒体 DNA（mitochondria DNA，
的“二次损伤”，即在神经炎症诱导因素的作用下， mtDNA）释 放 、线 粒 体 ROS（mitochondria ROS，
LRRK2 突变体的存在会增强神经炎性反应，进而 mtROS）水平和促炎因子的释放。释放的mtDNA又可
增加多巴胺能神经元丢失，加剧 PD 的疾病进展过 激活环状GMP⁃AMP合酶（cyclic GMP⁃AMP synthase，
程 ［28］ 。LRRK2（R1441G）转基因小鼠给予脂多糖 cGAS）⁃干扰素基因刺激物（stimulator of interferon
（lipopolysaccharide，LPS）后，LRRK2水平显著增加， response cGAMP interactor，STING）途径，cGAS⁃STING
［31］
并且小胶质细胞的促炎因子TNF⁃α、IL⁃1β和IL⁃6会 信号转导的增强同样上调了促炎因子的表达 。
有更高水平的表达，而抗炎因子 IL⁃10 表达水平更 3.4 PD相关脱糖酶（parkinsonismassociateddeglycase）
低，敲低LRRK2则能抑制小胶质细胞向促炎表型转 DJ⁃1 基因编码了 parkinsonism associated degly⁃
化 。 case，该基因的突变与早发性PD相关。DJ⁃1可通过
［29］
3.3 帕金蛋白（parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase， 稳定红细胞衍生核因子 2 相关因子 2（nuclear factor
parkin） erythroid 2⁃related factor 2，Nrf2）降低氧化应激，早
PRKN 基因编码了 parkin 蛋白的表达，其突变 先的研究主要集中于多巴胺能神经元 ［32］ 。目前对
以常染色体隐性方式遗传，是早发性家族性 PD 的 小胶质细胞的研究发现，DJ⁃1 可以与含有 Src 同源
重要遗传致病因素。Parkin 蛋白作为一种 E3 泛素 结构域 2 的蛋白酪氨酸磷酸酶⁃1（protein tyrosine
连接酶，参与受损线粒体清除过程，即线粒体自 phosphatase⁃1，SHP⁃1）和信号转导与转录激活子
噬。Parkin蛋白的功能缺失可能引起线粒体自噬异 （signal transducer and activator of transcription 1，
常，受损线粒体中炎性相关成分（如 ROS、N⁃甲酰 STAT1）结合，抑制两者所介导的 COX⁃2、iNOS 和
肽、细胞色素 C、心磷脂和线粒体 DNA）的释放会导 TNF⁃α等炎症相关基因转录，从而降低小胶质细胞