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第43卷第5期                 张文娜，朱 浩，王晓东. 血管周围脂肪与心血管疾病的研究进展［J］.
                  2023年5月                     南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（5）：725-731                        ·727 ·


                cardial adipose tissue，EAT）分泌肾上腺髓质素，其不            动脉硬化等改变        ［25］ 。Juan 等 ［26］ 研究指出，与对照组
                仅作为血管舒张剂及抗氧化剂发挥作用，还可促进                            相比，瘦素处理组的细胞中内皮素（endothelin，ET）
                巨噬细胞向M2型极化而发挥抗炎作用                  ［18］ 。网膜素      受体的表达量增高了 2.3 倍，且 ET 与受体的结合明
                可通过 AMPK、Akt、核因子⁃kB（nuclear factor⁃ kappa         显增强，提示瘦素可通过增强 ET 效果而收缩血管。
                B，NF⁃kB）等通路发挥抗炎、抗血管硬化等作用                  ［19］ 。  另外，瘦素作用于中枢可兴奋交感神经而增强血管
                脂肪组织中除了脂肪细胞、间充质干细胞、成纤维                            收缩功能    ［27］ 。瘦素水平与脂肪体积呈正比，在肥胖
                细胞等外，还包含如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴                           等病理情况下，内皮eNOS系统遭到破坏，瘦素除通
                细胞等免疫细胞       ［20］ 。生理情况下PVAT中免疫细胞                过 EDHF 介导血管内皮舒张的能力下降，而其通过
                以 M2 型巨噬细胞为主，且调节性 T 细胞、嗜酸性粒                       交感神经收缩血管的能力不受影响，故在高瘦素血
                细胞及CD4 辅助T细胞含量亦相对较高，分泌血管                          症作用下肥胖患者的血管舒张功能受损                    ［28］ 。网膜
                          +
                紧张素 1⁃7（angiotensin 1⁃7，Ang1⁃7）、白介素⁃4（in⁃         素的表达量与血糖及血胰岛素水平呈反比                    ［29］ ，肥胖
                terleukin⁃4，IL⁃4）及 IL⁃18 等抗炎因子抑制 PVAT 中           患者合并胰岛素抵抗时，高胰岛素血症使网膜素水
                炎症的发生     ［21］ 。在 Chang 等 ［11］ 研究中，血管平滑肌          平降低，诱导动脉硬化。
                PPAR⁃γ敲除的小鼠不表达 PVAT，并出现了血管失                           当机体处于肥胖状态时，脂肪组织通过脂肪细
                温、内皮损伤等现象，诱发动脉硬化，提示 PVAT 尚                        胞的增殖增生扩大来储存过多的脂质。而脂肪组
                具有保持血管温度、预防动脉硬化的作用。在                              织中的新生血管发育慢于其扩增速度，导致脂肪组
                PVAT 中，还有一类位于心肌表面与心包脏层之间                          织供氧不足，诱导缺氧诱导因子（hypoxia inducible
                包绕着冠状动脉的脂肪，称为心外脂肪的组织，其                            factor⁃1α，HIF⁃1α）的产生，并进一步募集炎症细胞，
                除具有内分泌功能外，还有着对心肌能量代谢的缓                            导致炎症细胞浸润         ［30］ 。研究表明，高脂饮食诱导了
                冲作用   ［22］ 。当游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）水平         抗原提呈细胞上 Toll 样受体（Toll⁃like receptors，
                过高时，EAT 可将 FFA 储存起来，避免高浓度 FFA                     TLR）的表达，使一系列趋化因子、炎症因子的表达
                对冠脉的损害，并可在心肌缺血、能量供应不足时                            增加从而介导免疫炎症的发生               ［31］ 。过多的脂滴亦
                释放存储的 FFA，保证心肌细胞的能量供应                  ［23］ 。除    可促进内质网氧化应激并激活 c⁃Jun 氨基末端激酶
                了上述功能外，PVAT 尚具有在各种因素刺激下进                         （c⁃Jun N⁃terminal kinase，JNKs）与 NF⁃κB 炎症信号
                行细胞表型转化的能力。尽管部分PVAT有着类似                           通路，诱导细胞凋亡，当细胞残骸清理的速度落后
                褐色脂肪的形态，其却并不具备如褐色脂肪一样的                            于其凋亡速度时，炎症小体便会被激活，诱导炎症
                表型转化的动态活性，在高脂饮食时不会有“白色                            发生  ［32］ 。过去认为血管壁炎症细胞浸润是由血管
                化”改变   ［15］ ，有利于抵抗肥胖的发生。与此不同的                     腔内开始的一个由内而外以脂质氧化为核心的过
                是，现有研究表明 PVAT 中的白色脂肪可在包括寒                         程。然而近年来有关炎症细胞自血管外膜由外而
                冷、药物等不同因素的诱导下出现“棕色化”改变。                           内浸润的理论被不断提出。PVAT与血管外膜间没
                轻度的冷刺激可改变 PVAT 代谢状态，促进其表型                         有筋膜及明确的组织界限，且 PVAT 中存在着相当
                改变。包括铁硫簇结构域（iron sulfur domain 1 pro⁃             数量的免疫细胞，其中淋巴细胞的数量更是达到了
                tein，CDGSH/mitoNEET）、UCP⁃1 等的线粒体及棕色               内膜淋巴细胞的 80 倍，提示 PVAT 在血管壁炎症细
                脂肪相关蛋白在肥胖及动脉硬化患者中表达量下                             胞浸润中具有重要作用 （图1）。肥胖时，PVAT中
                                                                                       ［33］
                降，而通过使用骨形成蛋白、全反式维A酸等干预手                           淋巴细胞转换为分泌促炎因子的Th1辅助细胞介导
                段，则可观察到 PVAT 棕色化程度增加与动脉硬化                         炎症的发生。Th1 细胞分泌 IL⁃1β、肿瘤坏死因子
                等心血管不良结局发生的减少，表明PVAT具有“棕                         （tumor necrosis factor α，TNF⁃α）、单核细胞趋化蛋
                色化”的能力且在冠心病的发生发展中其“棕色化”                           白⁃1（monocyte chemoattractant protein⁃1，MCP⁃1）、
                程度减低，提示 PVAT 具有通过“棕色化”而起到保                        IL⁃6等促炎因子，同时抗炎因子的分泌减少                 ［34］ ，进一
                护心血管的功能       ［12，24］ 。                           步募集炎症细胞，加剧了炎症细胞浸润。MCP⁃1 除

                1.3  病理状态下PVAT对心血管的作用                             了诱导巨噬细胞的浸润外，还可使血管平滑肌细胞
                    肥胖时，PVAT分泌血管舒张因子的能力降低，                        转入以合成为主的状态，促进血管新生内膜的形
                研究表明，PVAT 体积与脂联素水平呈反比。脂联                          成，导致血管壁硬化         ［35］ 。肥胖时 PVAT 内的巨噬细
                素表达下降，导致血管舒张能力减弱，引起高血压、                           胞在Th1细胞因子的作用下向M1型转变，促进炎症
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