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第43卷第6期 张 乔,孟 帆,周其冈. 电压门控钠离子通道在难治性癫痫中的作用机制研究进展[J].
2023年6月 南京医科大学学报(自然科学版),2023,43(6):857-863 ·859 ·
将AED从致痫灶中过度外排,从而影响药物在致痫 VGSC是最常见的AED靶点,代表药物有苯妥英钠、
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组织中的浓度,导致药物难以发挥疗效 。 卡马西平、拉莫三嗪等。临床研究表明,对卡马西平
例如,P 糖蛋白(P⁃glycoprotein,P⁃gp)由多药耐 耐药的颞叶癫痫患者与不耐药患者的海马相比,齿状
药基因 1 编码,是血脑屏障上的主要药物外排转运 回(dentate gyrus,DG)颗粒细胞功能依赖性钠离子通
蛋白,可运输结构多样且不相关的疏水性和两亲水 道阻断作用完全丧失 。在耐药的颞叶癫痫患者中
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性化合物,并已被证明可运输苯妥英钠、苯巴比妥、 也观察到GABAA受体表达的改变,但这种改变是否
拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦等AED。近年研究 会导致患者对作用于该受体的AED的敏感性降低,
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表明,P⁃gp 过表达是 TRE 发病的主要机制之一 。 目前尚不清楚 。
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在TRE患者的致痫组织以及几种啮齿动物癫痫模型 1.3.3 神经网络假说
中,检测到P⁃gp的表达水平升高。并且癫痫持续发 癫痫反复发作导致脑内神经元突触可塑性改
作诱导的谷氨酸信号释放,导致P⁃gp在脑毛细血管 变,以及神经网络中信号分子诱导神经元轴突的异
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中的表达增加 。P⁃gp通过协调AED结合位点的构 常生长,包括轴突发芽、突触重组、神经发生和胶质
象变化和三磷酸腺苷的结合、水解及其产物释放,以 增生等。这些改变诱发的神经网络退化和重塑,抑
能量依赖方式限制血脑屏障对AED的渗透,使AED 制了内源性抗癫痫系统,并阻止AED进入神经元靶
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不能进入脑内发挥有效抗癫痫作用 。 点,从而导致TRE。有研究人员对TRE患者和健康
1.3.2 药物靶点学说 人在静息状态下的功能性磁共振成像数据进行分
药物发挥作用需要与靶点结合,当结合靶点的分 析发现,患者的神经网络连接功能有所下降,表明
子结构或功能发生变化时,药物治疗敏感性降低。 癫痫发作可能干扰大脑神经网络的相互作用,并进
AED 作用靶点主要有离子通道,如 Na 通道、Ca 通 一步影响神经元的信息交流 。虽然该假说并不能
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2+
+
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道、K 通道,及递质作用受体,如GABA受体 。其中 对所有的TRE耐药机制进行解释,但可以提供一种
+
星形胶质细胞
周皮细胞
内腔
内皮细胞
神经元
线粒体
外排转运体
正常离子通道
变异离子通道
突触前末梢 突触后受体
自身抗体
间隙连接
抗癫痫药物
神经递质
1:构成血脑屏障的毛细血管内皮细胞内外排转运蛋白的过度表达。2:作为AED已知靶点的神经元电压门控离子通道的表达或功能改变。
3:导致常用AED无法作用于靶点的机制,如通过缝隙连接传导的电偶联、线粒体功能障碍和神经递质受体自身抗体的干扰。
图1 TRE的耐药机制假说
Figure 1 Hypothesis of drug resistance mechanism in TRE