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第43卷第6期
               ·858 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年6月


              密切相关 。VGSC 在兴奋性神经元和抑制性神经                          兴奋及抑制等提供基础。离子通道在癫痫的阵发
                      ［3］
              元中均有表达，在动作电位的产生与传播过程中发                            性异常放电过程中发挥了重要作用 。
                                                                                               ［13］
              挥关键作用。动作电位是神经元电生理最基本的                             1.2.3 炎症
              活动，离子通道结构和功能异常导致动作电位节律异                                炎症与TRE的发生发展息息相关              ［14］ ，目前有研
              常，诱发严重临床症状，包括癫痫发作、智力低下、行                          究发现炎症可通过激活细胞内信号通路，使脑血管
              为异常和运动障碍等。VGSC家族亚型SCN1A（编码                        内皮细胞及血脑屏障胶质细胞中转运体异常表达
              Nav1.1）、SCN2A（编 码 Nav1.2）和 SCN8A（编 码              和功能障碍，诱导TRE的发生             ［15］ 。也有其他研究表
              Nav1.6）基因共同占脑钠通道转录物95%以上，和目                       明，促炎细胞因子白介素（interleukin，IL）⁃1β可能通
                                             ［4］
              前已知绝大多数脑钠通道病因相关 。在一项调查                            过抑制星形胶质细胞对谷氨酸的再摄取或增强 N⁃
              中，8 565 例癫痫和神经发育障碍患者中有 5%携带                       甲基⁃D⁃天冬氨酸和α⁃氨基⁃3⁃羟基⁃5⁃甲基⁃4⁃异恶唑
                                     ［5］
              了这些基因中的一种变异 。本文就 VGSC 在 TRE                       丙酸受体功能，调节谷氨酸能系统活性，导致癫痫
              发病机制中的研究进展进行综述。                                   反复发作，进而参与TRE形成             ［16］ 。炎症与TRE的关
                                                                系已被大量证实，但是发病机制仍未阐明。
              1  TRE
                                                                1.2.4 线粒体疾病
              1.1  概念                                                线粒体疾病是最常见的遗传代谢紊乱性疾病，
                  癫痫是大脑组织局部神经元异常放电，并向周                          以能量生成和调节障碍为特征。线粒体疾病也是
              围组织扩散，导致神经系统紊乱的慢性疾病。该病                            神经遗传性疾病之一，它的常见症状之一是癫痫发
              的特点是反复发作，并伴有认知、心理和社会后                             作，但是常用的AED治疗对于绝大多数病例无效 ，
                                                                                                           ［17］
              果。2019 年全球约有 7 000 万癫痫患者，其中 90%                   超过 90%的线粒体相关癫痫的儿童患者是药物难
                                    ［6］
              以上在低、中等收入国家 。2021 年中国最新流行                         治性的    ［18］ 。线粒体疾病参与 TRE 发生发展是不容
              病学资料显示，我国约有1 000万癫痫患者，但仅有                         置疑的，但是两者之间的关系以及作用机制还不明
              1/3的患者可以得到适当的治疗 。                                 确。目前研究表明，线粒体相关癫痫患者的星形胶
                                          ［7］
                  TRE 一直是临床上的棘手难题，国际抗癫痫联                        质细胞在神经元受损区域增生。星形胶质细胞中
              盟将其定义为根据癫痫发作类型，合理选择并正确                            谷氨酰胺合成酶缺乏不仅可导致线粒体疾病发生，
              使用至少 2 种耐受性好的 AED 单药或联合使用后，                       还可引起γ⁃氨基丁酸（γ⁃ aminobutyric acid，GABA）⁃谷
              患者无发作的持续时间未达到治疗前最长发作间                             氨酸⁃谷氨酰胺循环的下调，造成脑组织中GABA降
                             ［8］
                                                                                ［19］
              隔的3倍或者1年 。                                        低，引起癫痫发作 。
              1.2  TRE发病机制                                      1.3  TRE耐药机制
                  TRE 的发病机制是多因素和可变的，可能包括                             虽然接受颞叶癫痫病灶切除手术的癫痫患者
                               ［9］
              遗传和环境因素等 。目前关于TRE发病机制的研                           的组织可用于基础研究，使得阐明局灶性癫痫耐药
              究仍不透彻，主要有以下几个方面的假说。                               的一些潜在机制成为可能，但是全身性癫痫产生耐
              1.2.1 海马硬化                                        药性的机制仍未阐明，对这些潜在的细胞和分子机
                                              ［10］
                  海马硬化是TRE 最常见的病因 ，临床上主要                        制进行探索，很可能为发展新的药物治疗策略提供
              通过联合AED和手术切除进行治疗，但AED治疗效                          重要方向。癫痫的耐药机制尚不明确，可能是多因
              果不佳。海马硬化的特征是神经元不同程度丢失，尤                           素的，而研究较多的是以下几种假说（图1）。
              其是CA1 和CA3区域的锥体细胞严重丧失，反应性                         1.3.1 药物转运体假说
              胶质细胞增生，颗粒细胞分布异常和苔藓纤维出芽，                                癫痫的耐药性有一个重要特征，即它对多种作
              其中苔藓纤维出芽会导致海马内形成异常的兴奋性                            用机制不同的AED有着同样的耐药性，说明TRE的
              环路，这是导致癫痫反复发作的重要病理学基础 。                           耐药机制可能是非特异性的。在 TRE 患者切除病
                                                       ［11］
              1.2.2 离子通道                                        灶的毛细血管内皮中，发现外排转运蛋白表达显著
                  离子通道突变会导致遗传性癫痫的发生，而遗                          上调，这个结果支持外排转运蛋白在癫痫耐药发病
              传性癫痫多为难治性的            ［12］ 。离子通道是各种阴离             机制中发挥作用的假设            ［20］ 。这些蛋白在反应性星
              子、阳离子跨膜被动转运的通道，参与调节静息膜                            形胶质细胞和神经元中有新的表达，可能形成了
              电位、产生动作电位，还参与调节中枢神经系统，为                          “第二防御”机制        ［21］ 。脑内过多表达药物转运蛋白，
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