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第43卷第6期
               ·860 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年6月


              新的方向。                                             （severe myoclonic epilepsy in infancy，SEMI），其 中
                                                                85%的 DS 患者存在 SCN1A 基因突变          ［38］ ，与 DS 相关
              2  VGSC与TRE
                                                                的基因突变类型主要是框移突变、无义突变以及错
              2.1  VGSC结构与功能                                    义突变，均导致Nav1.1功能障碍。2000年首次在遗
                  VGSC 由 1 个 230~270 kDa 的α亚基和 1 个或多            传性全面性癫痫 伴 热 性 惊 厥 附 加 症（generalized
              个 33~36 kDa 的β亚基组成。α亚基包括 4 个同源                    epilepsy with febrile seizures plus，GEFS ）中发现了
                                                                                                    +
              结构域，每个结构域包含 6 个高序列保守的跨膜片                          SCN1A 基因突变      ［39］ ，占 GEFS 患者的 5%~10%    ［40］ 。
                                                                                           +
              段 ［30］ 。β⁃亚基影响α⁃亚基的转运和电生理特性，但                     与DS患者的基因突变不同，几乎所有与GEFS 相关
                                                                                                          +
              自身不具有通道活性。人类α亚基的基因家族包含                            的SCN1A基因突变类型都是错义突变，且主要集中
              10 个基因，其中 SCN1A、SCN2A 和 SCN8A 基因在中                在Nav1.1的胞内段。DS的临床表现较GEFS 更加严
                                                                                                        +
                                                         ［4］
              枢神经系统的神经元中表达量较高，占95%以上 ；                          重，对于AED的治疗反应不佳，且卡马西平、奥卡西
              其编码的钠通道蛋白分布于神经元轴突、树突和胞                            平、拉莫三嗪等钠离子通道阻断剂会加重发作，不建
              体的细胞膜上       ［31］ 。钠离子通道基因是人类基因组                  议使用这些药物 。
                                                                              ［38］
              中高度进化保守的基因之一，并保留了许多与无脊                                 SCN2A编码的Nav1.2蛋白，于发育早期在有髓
              椎动物和原核生物钠通道序列相同的区域。偏离                             神经纤维的 AIS 和 Ranvier 节点中表达，到 1~2 岁时
              正常通道功能会导致严重的临床后果，包括癫痫发                            逐渐被 Nav1.6 取代。成人时期，Nav1.2 主要在兴奋
              作、智力残疾、行为异常和运动障碍。为了响应跨                            性神经元AIS及未髓鞘化轴突部位表达                  ［41］ 。SCN2A
              膜电势的去极化位移，VGSC 带正电的跨膜段的构                          基因突变会引起Nav1.2表达和功能变化，造成神经
              象从封闭通道状态转变为开放通道状态，允许 Na                       +   元异常放电，从而导致多种癫痫的发生，包括轻度
              的涌入和动作电位的启动；随后通道孔被失活门阻                            的自限性家族性新生儿癫痫、大田原综合征、婴儿
              塞，通道在几毫秒内发生快速失活，进入非活性构                            癫痫伴游走性局灶性发作、West 综合征及 Lennox⁃
              象，因而 Na 的流入被限制在短暂的间隔内。当失                          Gastaut 综合征等   ［33］ 。SCN2A 基因突变主要见于癫
                        +
              活门恢复到其静止位置，VGSC 从失活中恢复并维                          痫罕见基因突变，与TRE的发病有密切关系。
              持在稳定的闭合构象，这一进程的改变是许多钠通                                 SCN8A编码的Nav1.6蛋白，在出生后发育期间
                              ［32］
              道突变机制的基础 。                                        逐渐取代原本 Nav1.2 的定位。Nav1.6 是成年神经
              2.2  VGSC与TRE                                     元远端 AIS 的主要钠通道          ［42］ ，并且 AIS 处 Nav1.6 的
              2.2.1 VGSC基因突变导致TRE                               定位强度比体细胞和近端树突高 40 倍                 ［43］ 。Nav1.6
                  编码VGSC的基因突变会导致以药物难治性类                         的超极化电压依赖性有助于AIS远端动作电位的起
              型为主的遗传性癫痫。其中，近几年的研究发现                             始；在 Nav1.6 缺失的情况下，动作电位启动的阈值
              SCN1A、SCN2A和SCN8A基因突变引发了多种临床                      升高  ［44］ 。SCN8A 基因突变主要定位于 Nav1.6 的跨
                  ［33］
              疾病 （表1）。其变异主要分为离子通道功能缺失                           膜段、失活门和C端，可引起Nav1.6在神经元中表达
              型（loss⁃of⁃function，LOF）与离子通道功能获得型                 上升或下调，造成的电生理后果包括通道过早打
             （gain⁃of⁃function，GOF）。钠离子功能减弱，其癫痫                 开、通道失活受损和复苏电流升高，从而引起神经
              发生较晚，但能引起更重的癫痫表型，且使用钠离                            元兴奋性发生改变，导致癫痫的发生                 ［45］ 。SCN8A突
              子通道阻滞剂会加重癫痫发作 。                                   变已在 300 多例患者中发现          ［46］ ，主要以发育性癫痫
                                         ［34］
                  SCN1A 编码的 Nav1.1 主要分布于抑制性神经                   性 脑 病（developmental and epileptic encephalopa⁃
              元，在小脑浦肯野纤维、海马抑制性 GABA 能神经                         thies，DEE）为主。SCN8A⁃DEE 约占全部癫痫性脑
              元、下丘脑及大脑皮质的中间神经元均可检测到一                            病的1%，临床特征为早发型TRE、严重智力障碍、运
              定程度的表达       ［35］ 。在细胞水平，Nav1.1 主要位于细             动障碍以及较高的病死率，大部分SCN8A⁃DEE患者
              胞体和轴突起始段轴突起始节（axon initial segment，               预后不佳，因此未来的研究重点是开发新型靶向治
                  ［36］
              AIS） 。SCN1A 基因突变是导致遗传性癫痫综合                        疗药物 。
                                                                      ［47］
              征中最常见的突变靶点，可导致Nav1.1的C端、跨膜                        2.2.2 VGSC的数量、结构以及功能改变导致TRE
              段、胞内段和 N 端都出现突变             ［37］ 。Dravet 综合征           耐 药 性 的 形 成 可 能 与 AED 作 用 的 Nav1.1、
             （Dravet syndrome，DS），又称婴儿严重肌阵挛性癫痫                  Nav1.2 或 Nav1.6 等发生数量或结构性改变有关，如
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