Page 148 - 南京医科大学学报自然科学版
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第43卷第6期
·890 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年6月
A B
VAL 71
VAL 71
ALA 78 ALA 78
GLU 75
GLU 75
CYS 94 CYS 94
ASP 79 ASP 79
氢键
结合域
活化位点
野生型（A）和c.223G>C（p.E75Q）突变型（B）AF⁃P08559⁃F1蛋白三维结构示意图，蓝色标记表示ATP结合域，红色标记表示活化位点，黄色
虚线标记表示氢键。通过对比，发现野生型和突变型蛋白结构（即黑色箭头所指区域）发生明显变化。
图8 蛋白质的三级结构比对
PDHA1 基因编码 。PDHA1 基因是 PDCD 最常见 此突变可能具有致病性。目前尚未有该位点的相关
［9］
的突变基因，其位于 X 染色体短臂 Xp22.1~22.2 上， 文献报道，Clinvar 数据库尚无该位点致病性分析结
全长约 1.75 kb，含有 11 个外显子，当其发生突变时 果。通过检索PubMed数据库、万方数据库及中国知
使E1从丙酮酸脱羧基及剩余的乙酰基转移到E2的 识基础设施工程（CNKI）数据库，以“丙酮酸脱氢酶复
过程受阻，导致 PDHC 失活，出现丙酮酸代谢障碍， 合物缺乏症”、“PDCD”、“PDHA1”等为关键词查找中
进而出现高乳酸血症、进行性神经肌肉损害、发育 国人 PDCD 病例，自建库至 2022 年 12 月，共检索出
迟缓等一系列临床症状。本文2例同胞患儿分别因 16 种变异类型，包括本例研究，共有17种变异类型，
呼吸道症状伴运动障碍、呼吸道症状伴癫痫发作就 其中错义突变 14 种（R72C、E75Q、R126C、A136V、
诊，查体均发现肌张力障碍，血乳酸明显增高，例 1 E143K、A169V、N202S、F205L、C214T、R263G、
患儿尿液有机酸分析提示丙酮酸明显增高，血丙氨 R270G、G278E、R378H、R378C），插 入 突 变 3 种
酸增高，头颅核磁检查提示两侧小脑、基底节区及 （c.1111_1158dup48bp，p.S371_F386dup16；c.1243_
侧脑室旁多发异常信号。例 2 患儿血乳酸增高，头 1257dup15，p.V415⁃N419dup；c.1159_1162dupAAGT，
颅核磁检查提示两侧基底节区及侧脑室旁多发异 p.S388Terfs，图 9）。本例 c.223G>C（p.E75Q）突变为
常信号。2 例患儿 PDHA1 基因均检出 c.223G>C 错 中国人群 PDHA1 基因变异数据库增添了新的研究
义突变，生物信息学预测分析为疑似致病突变，证 样本。
实为PDHC E1⁃α亚单位缺陷，其母亲该位点杂合变 PDCD现尚无根治方法，只能对症治疗，预后较
异，其父亲该位点无变异。患儿母亲既往体健，无 差，疾病早期给予维生素 B1 及辅酶 Q10 等治疗，有
明显相关症状，考虑与女性 X 染色体的随机失活模 助于改善神经系统临床症状及预后。生酮饮食是
式相关，导致不同患者间的 PDHC 残存酶活性存在 原发性 PDCD 患者的金标准疗法 ［11］ ，生酮饮食是一
差异，故PDHA1基因突变的女性可能症状不明显或 种高脂肪、低碳水化合物、低蛋白饮食，模仿长期禁
无症状 ［10］ 。多数PDHA1基因为自发突变，仅少数突 食的代谢状态。在 PDCD 患者中，糖酵解最终产物
变来源于遗传，本研究2例患儿PDHA1基因检测均 丙酮酸没有通过三羧酸循环得到最佳代谢，导致乳
发现与其母亲存在同一位点相同突变。通过查阅 酸增加，并通过线粒体呼吸链损害三磷酸腺苷
HGMD数据库，目前已报道的PDHA1基因突变类型 （ATP）酶的生产。在碳水化合物剥夺期间，细胞能
超过210种，包括错义突变、无义突变、剪接突变、插 量不再来自糖酵解，而是来自脂肪酸的分解。脂肪酸
入突变和缺失突变等，其中错义突变为主要方式。本 分解产生的酮体（β⁃羟基丁酸、乙酰乙酸和丙酮）
研究2例患儿为c.223G>C错义突变，223号核苷酸由 可以通过血脑屏障进入中枢神经系统为大脑提供
鸟嘌呤 G 变为胞嘧啶 C（c.223G>C），导致第 75 位氨 能量 ［12］ 。生酮饮食已被证明在控制癫痫发作，改
基酸由谷氨酸变为谷氨酰胺（p.E75Q），REVEL、 善共济失调、乳酸性酸中毒和睡眠障碍方面有效，
Polyhen_2、SIFT、Mutation Taster、GERP+软件均预测 Sofou 等 研究还表明，生酮饮食能改善语言、社交、
［5］
