Page 119 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第7期 吴 昊，闫彤彤，朱宇琪，等. 代谢组学在多环芳烃诱发儿童哮喘中的应用［J］.
2023年7月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（07）：1004-1010 ·1005 ·

谢物会诱导细胞内活性氧自由基（reactive oxygen 物活性形式 ［17］ ，它接受衍生自氨基酸（如丝氨酸和
species，ROS）的升高，直接作用于 DNA，造成 DNA 甘氨酸）的一碳单元，生成甲基四氢叶酸（methyl⁃
的氧化损伤。若损伤达到一定水平会使基因组不 tetrahydrofolate，MTHF），并将一碳单元提供给嘌呤
［3］
稳定性增高，引起肿瘤的发生 。 代谢、蛋氨酸循环和胸腺嘧啶合成 ［18］ 。5，10⁃MTHF
流行病学研究表明，吸入PAH会增加人类肺癌 被甲基转移酶脱甲基后生成 THF 继续参与叶酸循
［4］
的患病率 。PAH也可能是哮喘发生的潜在危险因 环。S⁃腺苷甲硫氨酸（S⁃adenosyl⁃methionine，SAM）
素 。哮喘是最常见的儿童慢性呼吸道疾病，经胎 是一种通用的甲基供体，是将腺嘌呤核苷三磷酸
［5］
盘暴露于来自交通相关空气污染物的 PAH 可能是 （adenosine triphosphate，ATP）中的腺苷转移到甲
出生队列中哮喘相关症状早期发展的危险因素之 硫氨酸中产生的。在其甲基转移到受体如 DNA
［6］
一 。室内烟草烟雾中的PAH已被证明与儿童哮喘 后 ，SAM 变 成 S⁃ 腺 苷 同 型 半 胱 氨 酸（S⁃adenosyl
发病率之间存在相关关系 。Wang 等 对小鼠卵 homocysteine，SAH），然后转化为同型半胱氨酸，完
［8］
［7］
清蛋白哮喘模型联合暴露 BaP，加剧哮喘小鼠模型 成甲硫氨酸循环。
的气道高反应性和肺部炎症。BaP 会诱导白介素 在给予蛋白木瓜酶建立的小鼠哮喘模型中抑
（interleukin，IL）⁃25等炎症因子的表达增加，并促进 制信号转导及转录激活蛋白 3（signal transducer and
气道上皮ROS的产生，加重哮喘。 activator of transcription 3，STAT3）线粒体易位并阻
PAH 还会引起机体代谢异常。在对军事相关 断甲硫氨酸循环可显著抑制Ⅱ型天然淋巴细胞
人员血清中的 BaP 与代谢物进行相关分析发现， （innate lymphoid cell 2，ILC2）过敏反应并改善过敏
PAH相关代谢物富集在脂质代谢中，在高 BaP暴露 性肺部炎症 ［19］ 。体外实验发现，限制甲硫氨酸会影
组中，亚油酸显著降低。同时，在神经酰胺脂质形 响 T 细胞的增殖和分化。而急性甲硫氨酸限制饮
成和游离胆固醇中起关键作用的二氢神经鞘氨醇 食会降低 CD4 T 细胞中 SAM 生成，这同时降低了
+
和神经鞘氨醇也显著降低 。Zhang 等 ［10］ 对大鼠气 致病性辅助性 T 细胞 17（T helper cell 17，Th17）细
［9］
管滴注BaP 发现，BaP 可通过磷脂酶A2介导脂质代 胞的增殖和功能 ［20］ 。另有人群研究结果显示，荧蒽
谢改变来加重肺损伤。在体外使用BaP刺激支气管 （fluoranthene，FLA）的内暴露水平与哮喘儿童血清
上皮细胞（human bronchial epithelial cell，HBE）可抑 中的一碳代谢物呈显著负相关，中介分析显示：作
制线粒体中乳酸和柠檬酸的产生，引起能量代谢重 为甲基单位主要供体的 SAM、SAH 和丝氨酸在 FLA
构 ［11］ 。除了 BaP，菲（phenanthrene，PHE）也可以显 与儿童哮喘之间起中介作用 ［21］ 。除甲硫氨酸外，膳
著 影 响 支 链 氨 基 酸（branched chain amino acid， 食叶酸摄入量与哮喘的发病率之间存在显著负相
BCAA）的生物合成，包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨 关 ［22］ 。以上证据显示一碳代谢与哮喘相关，但是并
［12］
酸，从而影响蛋白质的合成与细胞发育 。 未探究其代谢机制。由于一碳代谢为 DNA/组蛋白
近年来，随着组学技术的发展，特别是高通量 甲基化提供甲基供体，所以我们将从表观遗传的途
代谢组学技术可提供组学技术中最具“功能性”的 径具体分析阐述PAH诱发哮喘的分子机制。
信息 ［13］ 。通过分析生物样品中的小分子（<1 kDa）来 2.2 DNA甲基化与组蛋白甲基化
揭示环境暴露对生物系统影响的代谢特征 ［14］ 。代 甲硫氨酸循环中 SAM 被丝氨酸羟甲基转移酶
谢组学揭示了这些特征并有助于阐明环境污染物 （serine hydroxymethyl transferase，SHMT）酶脱下的
的毒理机制和疾病病因学背后的机制，最终可以为 甲 基 直 接 参 与 生 物 反 应 ［23］ 。 DNA 甲 基 化 利 用
暴露于污染物的人群的后续监测提供信息 。 DNA 甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）把
［15］
SAM 脱去的甲基转移到胞嘧啶残基的第 5 个碳上，
2 基于一碳代谢分析PAH相关哮喘的机制
形成 5⁃甲基胞嘧啶（5⁃mC）控制基因的表达。DNA
2.1 一碳代谢 甲基化对基因的修饰通过编写、读取和擦除维持其
一碳代谢由叶酸循环和甲硫氨酸循环组成，参 动态平衡，其通常发生在 CpG 位点，即鸟嘌呤之前
与激活和转移一碳单元并支持多种生理过程，包括 的胞嘧啶残基。基因启动子区的 DNA 甲基化往往
生物合成（嘌呤和胸腺嘧啶）、氨基酸稳态（甘氨 会降低基因的表达。与基因启动子区域相反，基因
酸、丝氨酸和蛋氨酸）、表观遗传维持和氧化还原防 中DNA 甲基化常与DNA 转录增强有关。如在人肿
御 ［16］ 。四氢叶酸（tetrahydrofolate，THF）是叶酸的生 瘤 细 胞 系 中 ，抑 癌 基 因 p16INK4a、p15INK4b、