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第43卷第7期
               ·1006 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年7月


              p14ARF 和 p73 等启动子区 CpG 岛的高甲基化会抑                   的组蛋白H3K4me3富集增加，并调控了IL⁃17A的表
              制其表达。组蛋白修饰也可调控基因表达。组蛋                             达 ［21］ 。根据上述的研究，我们提出PAH—一碳代谢
              白甲基化是一种常见的组蛋白标记，通过在赖氨酸                            —表观遗传—炎症因子的调控轴，从代谢角度解读
              或精氨酸残基上添加甲基而发生                 ［24］ 。一般来说，        了PAH影响儿童哮喘发生发展的分子机制。
              H3K4、H3K36 和 H3K79 被认为是占据染色质中活
                                                                3 基于色氨酸代谢解析PAH相关炎症的机制
              跃转录基因区域的活性标记。H3K9、H3K27 和
              H4K20 被称为抑制标记，通常与沉默的基因表达相                         3.1  色氨酸代谢与炎症
              关 ［25］ 。组蛋白H3K4在增强子区域和启动子区域高                           色氨酸（tryptophan，Trp）是一种必需的芳香族
              度富集，它的甲基化调节在转录启动子区中发挥作                            氨基酸，是许多微生物代谢物和宿主代谢物的生物
              用，有助于促进 RNA 聚合酶Ⅱ的募集                ［26］ 。一项对      合成前体。色氨酸在肠道免疫功能和肠道菌群的
              哮喘儿童表观遗传模式的分析发现，哮喘儿童的                             平衡中起着至关重要的作用。色氨酸代谢遵循三
              LINE⁃1甲基化水平显著升高，这表明全基因组甲基                         个主要途径：①肠道微生物群将色氨酸直接转化

              化水平上升。PAH 中 FLA 的内暴露水平与 LINE⁃1                    为吲哚代谢物，可激活芳香受体（aryl hydrocarbon
                                                                             ［33］
              的甲基化呈正相关。另一方面，研究表明基因特异                            receptor，AHR） ；②免疫细胞和上皮细胞中通过吲
              性高甲基化与多环芳烃暴露之间存在正相关。例                             哚胺 2，3⁃双加氧酶（indoleamine 2，3⁃dioxygenase，
              如，亚硫酸氢盐测序法（bisulfite sequencing PCR，              IDO）代谢的犬尿氨酸途径           ［34］ ；③通过色氨酸羟化酶
              BSP）发现多环芳烃暴露的工人外周血淋巴细胞中                           1（recombinant tryptophan hydroxylase 1，TPH1）在肠
                                                                                                 ［35］
              抑癌基因p16INK4α的CpG位点特异性高甲基化 。                       嗜铬细胞中代谢产生5⁃羟色胺的途径 。
                                                         ［27］
              2.3  PAH通过一碳代谢介导表观遗传诱发哮喘                               临床研究表明，色氨酸代谢与炎症性肠病
                  已有研究表明环境刺激能改变 DNA 甲基化模                        （inflammatory bowel disease，IBD）相关。人群队列研
              式，包括全基因组和特异性DNA甲基化。一项在纽                           究结果表明，IBD 患者血清中色氨酸水平降低                     ［36］ 。
              约市的队列研究发现孕期暴露 PAH 会导致新生儿                          此外，克罗恩病（Crohn’s disease，CD）患者血清中色
              脐带血中白细胞全基因组低甲基化                  ［28］ 。另有针对       氨酸含量远低于正常人群             ［36］ ，并且其患者的粪便中
              新生儿脐带血中的PAH⁃DNA加合物与LINE⁃1甲基                       色氨酸含量升高        ［37］ 。动物模型研究显示，低色氨酸
              化水平的研究发现，产前暴露PAH与全基因组低甲                           饮食也增加了小鼠对葡聚糖硫酸钠引起的炎症的
              基化相关    ［29］ 。烟草烟雾中的 PAH 也被证明可以降                  易感性   ［38］ 。除肠道炎症外，哮喘等炎症性呼吸道疾
              低启动子区 CpG 位点的甲基化水平，促进 RUNX3、                      病也与色氨酸代谢异常相关。其中同时存在多种
              IL6R 等基因的表达，增加罹患心血管疾病的风                           食物过敏的哮喘患者犬尿氨酸、喹啉酸、血清素比
              险 ［30］ 。同时，这些基因与炎症疾病相关，例如，在过                      单一食物过敏患者显著降低              ［39］ ；Ciprandi 等 ［40］ 报道
              敏性哮喘患者气道中IL⁃6R水平升高。相关的研究                          过敏性鼻炎患者的血清中色氨酸和犬尿氨酸水平
              显示环境 PAH 的暴露会引起哮喘和过敏性鼻炎患                          高于对照组；同样，Kositz 等        ［41］ 报告称，过敏患者血
              者 Treg 细胞中 FOXP3 启动子区高甲基化，并降低                     清中的色氨酸水平高于健康献血者，并表明较高的
              FOXP3 的表达    ［31］ 。无论全基因组还是特异性 DNA                色氨酸水平可能是由于特异性中 IDO⁃1 活性较低。
              都显示出与 PAH 相关的甲基化模式改变。这些人                          以上研究表明，色氨酸代谢谱的改变可以增加机体
              群研究表明PAH作为环境因素的潜在作用，可以通                           的易感性或直接诱发炎症。
              过改变特异性位点的表观遗传来调控基因表达。                             3.2  色氨酸代谢物可作为环境污染物暴露标志物
              Seumois 等 ［32］ 对哮喘患者与对照组人群的初始 T 细                      色氨酸代谢物除了与机体免疫稳态相关，还能
              胞、CD4 T 细胞、辅助性 T 细胞 1（T helper cell 1，            作为环境污染物的暴露标志物，包括色氨酸、吲哚、
                      +
              Th1）和 辅 助 性 T 细 胞 2（T helper cell 2，Th2）中         犬尿酸、犬尿氨酸、黄尿酸、5⁃甲氧基色氨酸和硫酸
              H3K4me2的全基因组分布分析发现，H3K4me2富集                      吲哚酚    ［42］ 。高镉暴露地区的人群研究显示镉的暴

              的增强子区与细胞类型相关。这个结果表明参与T                            露会引起色氨酸代谢异常。随着女性居民镉暴露
              细胞分化的DNA 与H3K4me2结合存在哮喘特异性                        程度加重，色氨酸水平上调；乙酰血清素随其暴露
              差异。PAH暴露动物模型的肺组织中，通过染色质                           程度的上升而下降。在评估女性孕期空气污染与
              免疫沉淀实验检测发现结合在 IL⁃17A 启动子区域                        代谢标志物相关的研究中发现，与空气污染和辅助
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