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第43卷第7期 吴 昊，闫彤彤，朱宇琪，等. 代谢组学在多环芳烃诱发儿童哮喘中的应用［J］.
2023年7月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（07）：1004-1010 ·1007 ·

生殖后活产概率显著相关的代谢特征中，色氨酸代 素和色胺），其都可以作为 AHR 的配体，与 AHR 结
谢是重要的暴露标志物，孕期女性血清中的N⁃甲基 合调节免疫稳态 ［46］ 。这些配体可以与 AHR 结合并
色胺随着 NOx 的暴露而升高 ［43］ 。代谢组学分析环 介导 Treg 和 Th17 的分化并影响 IL⁃22 和 IL⁃17A 表
境中的污染物与代谢标志物的相关关系，发现围产 达，这些炎症因子在调节机体免疫及炎症反应和维
期女性暴露在环境中的双酚 A（bisphenol A，BPA） 持肠道菌群结构平衡中发挥着重要的作用。
后，会诱发母体色氨酸代谢的改变并影响子代的胆 3.4 PAH通过色氨酸⁃AHR通路介导肺部炎症
汁酸代谢。动物暴露实验显示孕期小鼠暴露 BPA PAH 暴露可导致差异代谢物富集在色氨酸代
会增加粪便中的色氨酸含量，子代小鼠中呈现相同 谢通路，如吲哚乙酸、犬尿氨酸、5⁃羟基吲哚乙酸和
［44］
趋势 。 吲哚乙醛，而这些色氨酸代谢物均可作为AHR配体
另一项小样本病例对照研究发现哮喘儿童血 影响炎症反应。研究发现 PAH 暴露小鼠肺组织中
清中的关键代谢物如色氨酸、色胺、吲哚丙烯酸、吲 Ahr 表达上调，其靶基因 Cyp1a1 表达也上调。在肠
哚乙酸和吲哚显著升高；吲哚⁃3⁃甲醛和吲哚乙醛显 道组织中，Ahr 和 Il⁃17a 基因也均表达上调 ［21］ 。已
著降低 ［21］ 。差异色氨酸代谢产物主要富集于微生 知 IL⁃17A 几乎不在肺部表达，其主要在成熟的空
物—吲哚通路，色氨酸代谢中的AHR配体主要来自 回肠和结直肠组织中表达。PAH 暴露小鼠血清
此通路，提示哮喘患儿吲哚⁃AHR 通路激活。该研 中的 IL⁃17A 也有上升趋势。这一分析表明 PAH 的
究进一步对儿童血清中 PAH 与色氨酸代谢物进行 暴露会诱导 Ahr 表达上调，诱导 T 细胞分化并产生
相关性分析发现芘（pyrene，Pyr）与血清素呈正相 IL⁃17A ［47］ ，通过肠肺轴影响远端肺部炎症。
关；BaP 与吲哚乙酸呈正相关；屈（chrysene，Chr）与 色氨酸代谢物，如吲哚乙酸和吲哚乙醛可以由
吲哚丙烯酸和色氨酸呈正相关。PAH 暴露的动物 梭菌属和乳杆菌属代谢生成。PAH 暴露引起小鼠
模型研究显示，模型动物的代谢图谱发生了改变。 的肠道菌群如乳杆菌属中的 Lactobacillus murinus、
差异代谢物主要富集在色氨酸代谢通路上，如吲哚 阿克曼氏菌属中的 Akkermansia muciniphila 和梭菌
乙酸、硫酸吲哚基、犬尿氨酸、吲哚乳酸、5⁃羟基吲哚 属中的 Clostridia UCG⁃014 丰度增加。乳杆菌丰度
乙酸、吲哚⁃3⁃羧酸和吲哚⁃乙醛，其中大部分为AHR 的增加提高了吲哚乙酸和吲哚乙醛的水平，这两种
配体。PAH 暴露小鼠的尿液色氨酸靶向代谢分析 色氨酸代谢物影响肠上皮细胞的通透性和宿主免
显示喹啉酸、5⁃羟基⁃吲哚乙酸和吲哚⁃3⁃甲醛都出现 疫 ［48］ 。Akkermansia 可增加色氨酸代谢途径中 AHR
变化。该结果显示 PAH 的暴露会干扰色氨酸代谢 配体的吲哚乙酸和吲哚丙烯酸水平 ［49］ 。因此我们
谱，并可能通过 AHR 通路诱发炎症，最终可能诱发 推测PAH可能改变宿主的色氨酸代谢模式，而色氨
哮喘。 酸代谢中受肠道菌群调控的吲哚代谢通路中的代
3.3 AHR与炎症 谢物可作为配体激活AHR及其下游基因的表达，从
AHR 是一种由配体激活的转录因子，它被认 而影响IL⁃17A的表达水平并诱发炎症反应，
为是免疫和炎症反应等宿主⁃环境相互作用的重 3.5 PAH通过肠⁃肺轴影响免疫反应诱发肺部炎症
要调节因子。外源性配体如四氯二苯⁃p⁃二恶英 肠道菌群平衡对于肺部健康至关重要，肠与肺
［45］
（tetrachlorodibenzo⁃p⁃dioxin，TCDD） 和 PAH 等刺 部之间通过肠⁃肺轴相互影响。肠道菌群对免疫的
激 AHR 与芳基烃受体核转运蛋白（aryl hydrocarbon 影响不仅局限在胃肠道，肠道固有层诱导的 T 细胞
receptor nuclear translocator，ARNT）结合后，诱导参 和B细胞可以进入淋巴循环系统，迁移到支气管上皮
与TCDD 和PAH 代谢清除的CYP 酶的合成，这些酶 和淋巴组织产生免疫反应。如肠道中双歧杆菌属细
参与外源化合物的代谢和 ROS 的生成 ［45］ 。柴油机 菌的减少和梭菌属细菌的增加与生命早期哮喘有
排气微粒（diesel exhaust particles，DEP）的主要成分 关 ［50］ 。在一项随机双盲益生菌干预试验中，补充乳

BaP能诱导气道高反应性，嗜酸性粒细胞浸润。BaP 杆菌可能通过促进 Th1 中干扰素⁃γ（interferon⁃γ，
单独暴露时加剧了室内尘螨（house dust mite，HDM） IFN⁃γ）和肠道中分泌型免疫球蛋白 A（secretory
对AHR的信号转导。 immunoglobulin A，sIgA）的表达，降低上呼吸道感染
内源性 AHR 配体可以大致分为内源性代谢物 的发生率 ［51］ 。然而，肺部疾病的出现与肠道菌群改
（包括犬尿氨酸、犬尿酸、黄尿酸和肉桂酸）和肠道 变之间的因果关系在很大程度上仍未得到探索。近
菌群代谢物（包括吲哚、吲哚丙酸、吲哚乙酸、粪臭 年来，人们特别关注肠道菌群在哮喘发病机制中的