Page 132 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第8期
·1166 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年8月

会干扰大鼠在 Y 迷宫、莫里斯水迷宫等行为学范 力测试中的表现 ［2，107］ 。
式中的工作记忆与空间认知损伤，被用于健忘症 莨菪碱与东莨菪碱类化合物通常具有显著的
造模 ［83，86-90］ 。小鼠可在较广的剂量范围内用于健忘 致幻作用。其会产生特征性的复杂视觉意象，导致
症模型构建，以满足健忘症药物开发需求。连续腹 视觉能力下降，产生知觉妄想，进而出现漂移、复视、
腔注射 0.4 mg/kg 东莨菪碱已经足以造成小鼠在目 振动和残像等幻觉意象 ［108-109］ 。病例报告显示东莨菪
标定位、目标识别和情景记忆中的记忆缺陷 ［15］ ，而 碱会使人类产生精神错乱等幻觉反应 ［110-112］ 。东莨菪
单次腹腔注射较大剂量（4 mg/kg）的东莨菪碱则可 碱会诱发啮齿动物的运动过度和刻板行走行为 ［113］ ，
以影响小鼠在被动逃避测试中的逃逸潜伏期，增加 并剂量依赖性地降低了啮齿动物的脉冲前抑制 ［114］ ，
出错率 ［91］ ；连续5 d注射3 mg/kg的东莨菪碱后，小鼠 提示东莨菪碱存在较强的致幻作用。
则会在在莫里斯水迷宫中表现出显著的空间记忆 谵妄是一种混乱的精神状态，急性发作的注
损伤 ［92］ 。在斑马鱼中，常见的健忘症造模剂量为 意力障碍、认知损伤和幻觉等都是谵妄的核心表
100~200 μmol/L，可以影响斑马鱼在新事物识别以及 型 ［115］ 。莨菪碱与东莨菪碱类化合物的胆碱能拮抗作
抑制性回避测试等多种行为学测试中的表现 ［93-95］ 。 用可诱发注意力损伤和幻觉等诸多谵妄核心表型，因
AD 是以慢性进行性认知能力下降为主要症状 此，有研究将其称为致谵妄剂 ［108］ ，广泛用于构建大
的神经退行性疾病，其主要病理特征为脑内淀粉样 鼠、小鼠和斑马鱼等多种谵妄动物模型 ［108，116-120］ 。相
蛋白（amyloid β，Aβ）斑块的聚集和Tau 蛋白过度磷 比于阿托品，东莨菪碱可以低剂量诱发大鼠谵妄样
酸化形成的神经原纤维缠结 ［96］ ，并表现出胆碱能系 的行为特征，如注意力缺陷和警觉性降低 ［121］ ，成为
统的严重损伤 ［97］ 。在啮齿类动物中，腹腔注射东莨 构建谵妄动物模型的常用药物。
菪碱会升高啮齿动物脑内 AChE 活性，降低 ACh 水 谵妄患者的脑电图显示出大脑活动的广泛衰
平 ［15，87-88］ ，连续多次注射会降低大鼠的皮层与海马 减 ［122］ 。同样地，临床东莨菪碱中毒病例也呈现出脑
中的 M1 受体表达水平 ［98］ ，进而损害中枢胆碱能信 电图的功率谱变慢，α波段和β波段频率的相干性降
号的传递，并参与诱导氧化应激和记忆障碍等 AD 低等特征 ［123］ ，而中等剂量的东莨菪碱（3 mg /kg）可在
样病理变化，因此在部分研究中被用作 AD 的药理 30 min内导致小鼠大脑功能连接中断 ［124］ ，表明东莨菪
学模型 ［99-101］ 。然而，AD 患者脑内的 Aβ斑块与神经 碱会引发与谵妄相似的脑活动及功能连接变化。
原纤维缠结均呈现出与病程进展相关的形态与分 在病程上，谵妄患者会在短期内表现出一过性
布特点，并伴随着神经元的变性丢失 ［35，96］ ；相反，连续 的认知损伤 ［125］ 。类似地，东莨菪碱可以通过拮抗
多次注射东莨菪碱虽然会诱发啮齿动物脑内Aβ 1-42水 mAChR 诱发动物短期工作记忆的损伤 ［126］ 。此外，
平升高和 Tau 蛋白多位点的过度磷酸化，但均没有 谵妄患者常伴有神经精神症状，在活动亢进型谵妄
发现类似于临床病理的进行性变化 ［102-103］ 。而东莨 中，患者会表现出兴奋、焦虑、不安、身体运动过度
菪碱暴露虽然会影响成年小鼠神经元的增殖、分化 等症状 ［125］ 。同样，东莨菪碱也会导致啮齿动物在高
和迁移，但并不会导致神经元的死亡 ［57］ 。此外，东 架十字迷宫开放臂中停留的时间减少和在旷场实
莨菪碱造成的认知障碍通常是可逆的，且病程较 验中的运动距离增多，表现出类似于谵妄的焦虑和
短 ［104］ 。因此，东莨菪碱诱导的病理与行为表型似乎 运动过度等症状 ［116］ 。
并不能体现临床AD的复杂性与进行性。
4 结论与展望
3.2 注意力损伤、幻觉与谵妄造模
基底前脑的胆碱能输入是介导持续注意力的 作为一种天然产物，东莨菪碱具有悠久的药用
关键，激活的胆碱能输入通过增强皮层对感觉信息 历史和与之相对应的广泛的药理尝试，为多种疾病
的处理促进了“前注意力系统”的激活 ［105］ 。临床试 提供了治疗方案，至今仍然是晕动症缓解与镇静镇
验证明，东莨菪碱显著损害了受试者在双耳听觉测 痛的一线药物。近年来，东莨菪碱潜在的抗抑郁作
试中对信息处理施加的主动注意力控制水平，还会 用得以开发，症状严重程度和治疗耐药性可能是药
［65］
减少受试者对于高概率空间位置的目标检测能力， 物起效的关键因素 。东莨菪碱具有重要的临床价
表明东莨菪碱损害了注意力的维持与分配 ［106］ 。与 值，同时，其不良反应也不容忽视。东莨菪碱显著的
认知功能相比，注意力对东莨菪碱的毒性更加敏 抗胆碱效应也带来了一系列中枢神经系统不良反应，
感，较低剂量的东莨菪碱即可显著影响动物在注意 成为其临床用药的限制性因素。如东莨菪碱在PD和