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第43卷第8期 汤景翔，王 青，雷 鹏. 东莨菪碱的中枢药理机制研究进展［J］.
2023年8月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（8）：1161-1171 ·1165 ·

除此之外，在抑郁症患者及动物模型的多个脑区中 透过性较差的抗毒蕈碱药物）时，东莨菪碱并未显
还存在突触丢失、神经元数量减少及神经连接的改 现出差异 ［66］ 。因此东莨菪碱在临床试验中表现出
变 ［57-58］ 。基于单胺理论的抗抑郁药物，如选择性 5⁃ 的抗抑郁效果可能由其外周抗毒蕈碱作用介导，而
羟色胺再摄取抑制剂等已取得了很大疗效，但仍存 非中枢神经系统的情绪调节作用 ［67］ 。不同研究中
在起效慢、不良反应多、疗效不稳定等缺陷 ［59］ 。近 东莨菪碱组患者的不良反应表现不一，多温和且短
年来，有研究发现东莨菪碱有强效的快速抗抑郁作 期，如口干、嗜睡等 ［65］ ，其他如认知觉障碍、心率降
用，是一种非常有希望的候选药物 。 低和谵妄等也有报道 。
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M1、M3和M5受体可以通过蛋白激酶C⁃三磷酸 2.5 其他
肌醇（protein kinase C⁃inositol 1，4，5⁃triphosphate， 近年来，有病例报道称静脉注射东莨菪碱可迅
PKC⁃IP3 ）信号通路调节胞内 Ca 水平，因此东莨菪 速缓解帕金森（Parkinson’s disease，PD）患者的抑郁
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碱可能通过作用于抑制性神经元的PKC⁃IP3⁃Ca 信号 和运动症状（震颤与强直），且未见明显不良反应 。
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通路，通过降低胞内Ca 水平发挥抗抑郁作用 。此 这也为未来 PD 的诊疗提供了参考。此外，东莨菪
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外，动物实验揭示，东莨菪碱抗抑郁的机制可能并 碱可改善毛果芸香碱大鼠癫痫模型中的自发性复
非通过直接作用于效应锥体神经元，而是借由γ⁃氨 发性癫痫发作，降低癫痫大鼠的兴奋性，同时减少
基丁酸（gamma amino⁃butyricacid，GABA）能中间神 其海马内异常苔藓纤维的出芽 ［69-71］ 。这些研究可能
经元发挥作用。前额叶皮层的GABA能神经元可抑 预示着东莨菪碱在癫痫治疗中的潜在应用价值。
制谷氨酸释放，东莨菪碱通过拮抗 GABA 能神经元
3 东莨菪碱的中枢毒性
的 M1 和 M2 受体，调节其强直性放电，从而解除对
谷氨酸能神经元的抑制，间接增加谷氨酸的释放， 3.1 认知损伤、健忘症与阿尔兹海默病（Alzheimer’s
引起谷氨酸爆发，进而激活单胺中心释放 5⁃羟色 disease，AD）造模
胺，升高突触间隙可利用的 5⁃羟色胺浓度，改善抑 在临床试验和多种动物实验（斑马鱼和啮齿动
郁症状 ［61-62］ 。谷氨酸还会激活α⁃氨基⁃3⁃羟基⁃5⁃甲 物等）中均观察到了东莨菪碱对学习和记忆的损伤
基⁃4⁃异恶唑丙酸（α⁃amino⁃3⁃hydroxy⁃5⁃methyl⁃4⁃ 作用 ［72-73］ 。东莨菪碱可阻断中部隔核胆碱能神经元
isoxazole⁃propionic acid，AMPA）受体，进而激活电压 向海马的投射，损害海马的正常功能，进而对学习
依赖性钙离子通道（voltage⁃dependent calcium chan⁃ 和记忆产生负面影响 ［74-75］ 。向小鼠海马CA1区和内
nel，VDCC），引起脑源性神经营养因子（brain de⁃ 侧内嗅皮层注入东莨菪碱，会显著损害其对空间记
rived neurotrophic factor，BDNF）释放，作用于酪氨酸 忆和恐惧记忆的提取，并导致逆行性遗忘 ［76］ 。东莨
激酶受体 B（tyrosine kinase receptor B，TrkB），激活 菪碱可诱导小鼠海马髓鞘碱性蛋白发生降解，改变
蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）⁃哺乳 海马神经丝蛋白的表达水平，这可能是东莨菪碱致
动物雷帕霉素靶蛋白复合体（mammalian target of ra⁃ 认知损伤的潜在病理机制 ［77-78］ 。更进一步地，针对
pamycin complex 1，mTORC1）通路，促进AMPA受体1 记忆形成的不同阶段，有研究指出东莨菪碱仅影响
（AMPA receptor 1，AMPAR1，又称 GluR1）、突触后 记忆的提取 ［79］ ，但也有研究认为东莨菪碱对记忆的
致密蛋白 95（postsynaptic density protein 95，PSD95） 获取和巩固同样造成了损伤 ［78］ 。针对记忆的不同
等突触功能蛋白的表达，从而促进突触数量及功能 类型，狨猴实验揭示了东莨菪碱可能会损害自发物
的恢复，改善突触可塑性以发挥抗抑郁效果 ［61，63］ 。 体位置识别和恐惧学习，提示东莨菪碱对空间记忆
东莨菪碱的抗抑郁疗法大多仍处于临床试验 和恐惧记忆造成了一定损伤 ［80］ 。在啮齿动物实验
阶段，且最近的几项临床试验得出了截然不同的结 中，东莨菪碱可能通过影响小鼠边界细胞编码，从
论。在轻至中度的抑郁患者（基线蒙哥马利抑郁量 而对空间记忆产生影响 ［81］ 。此外，东莨菪碱还会损
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表评分 25 分以下）中，东莨菪碱表现出了良好的抗 害情境性恐惧记忆等 。
抑郁效果 ［64］ ；然而，东莨菪碱在重症患者（基线蒙哥 由于对认知和记忆造成的损伤，东莨菪碱被广
马利抑郁量表评分 30 分以上）中疗效欠佳 ［65］ 。因 泛用于健忘症造模 ［83-84］ 。健忘症是一种在没有其他
此，患者症状的严重程度，以及耐药性水平等可能 实质性认知损伤（如痴呆或谵妄等）的情况下发生
会影响东莨菪碱的抗抑郁效果。此外，有研究发现 的记忆障碍，也被称作遗忘性障碍，其核心特征是
当对照组使用活性安慰剂（如格隆溴铵等血脑屏障 记忆的损伤 ［85］ 。腹腔注射 0.5~1.0 mg/kg 东莨菪碱