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第43卷第9期
               ·1320 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年9月


                  西罗莫司（sirolimus，SRL）是一种特异性的哺乳                  72.6%，在患者间的变异性为 54.8%。SRL 的血药
              动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，能阻断下游蛋白合成                            浓度与疗效和不良反应均密切相关。在既往研究
              和随后的细胞增殖及血管生成 。近年来，SRL 在                          中，SRL 谷浓度<5 ng/mL 与肾移植后急性排斥反应
                                          ［1］
              脉管异常（vascular anomalies，VA）中的应用逐渐得                的发生和严重程度之间存在显著相关性，谷浓度>
              到广泛认可，且在大多数研究中表现出良好的疗效                            15 ng/mL 则与出现高甘油三酯血症、血小板减少症
              和安全性    ［2-4］ 。2022年意大利VA研究学会发布的指                 和白细胞减少症等不良反应有关                 ［17］ 。此外，年龄、
              南中推荐SRL用于治疗复杂或进展的卡波西型血管                           种族、饮食、疾病状态、药物相互作用以及药物代谢
              内皮瘤和丛状血管瘤（证据等级为2+）以及蓝色橡皮                          酶和转运体的基因多态性等因素都会影响 SRL 的
              疱样痣综合征（证据等级为1++） 。中华医学会发布                         体内暴露    ［18⁃20］ 。
                                          ［5］
              的 2019 版血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南中                              以上血药浓度监测数据主要在移植患者人群
              也提出 SRL 作为卡波西型血管内皮瘤和丛状血管                          中获得，在儿童期VA中的研究并不多见。但是，显
              瘤的一线用药 。                                          著的个体内和个体间变异提示对 SRL 进行 TDM 是
                          ［6］
                  但是，SRL 的药物代谢动力学在用药人群中表                        有益的，有助于推动个体化给药的实践以及保证用
              现出较大的个体间和个体内变异性，且存在潜在的                            药时的疗效和安全性 。
                                                                                   ［21］
              药物⁃药物相互作用风险和不依从情况，儿童期的生                           2.2  血药浓度检测方法
              理学特征使这一问题变得更为复杂                ［7-8］ 。因此，实施            SRL 的谷浓度与它的药⁃时曲线下面积具有良
              主动的治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，            好的相关性      ［16］ ，是一个可用于监测SRL 体内暴露的
              TDM）可以发挥积极的辅助治疗作用               ［9-11］ 。          简单而可靠的指标。绝大部分 SRL 都分布在红细
                  本 文 从 SRL 的 药 物 代 谢 动 力 学 出 发 ，围 绕            胞中，所以测定其浓度时的首选基质是全血。检测
              TDM，总结和分析监测 SRL 浓度的方法，并重点讨                        SRL浓度的方法分为两种，一种是免疫分析法，另一
              论儿科患者的目标血药浓度范围。                                   种是色谱法。
                                                                     免疫分析法基于药物（抗原）与特定抗体之间
              1  药物代谢动力学
                                                                的反应，由此生成的抗原/抗体复合物能够产生可被
                  SRL 口服给药后迅速吸收，平均达峰时间为1~                       检测的信号。免疫分析法快速且易于操作，前处理
              2 h，但生物利用度低，约为 15%。SRL 具有较大的                      方法通常较为简单，尤其适用于进行常规TDM。用
              表观分布容积，可达（12±5）L/kg，在体内约95%与红                     于检测 SRL 浓度的免疫分析技术主要包括微粒子
              细胞结合    ［12］ 。SRL在肠道和肝脏中主要经细胞色素                   酶免疫分析法（microparticle enzyme immunoassay，
              P450 酶 3A4 和 3A5 催化代谢为各种去甲基化和羟                    MEIA）、酶联免疫放大法（enzyme multiplied immuno⁃
              基化产物，其活性均小于母药的 10%，包括39⁃O⁃去                       assay technique，EMIT）、化学发光微粒子免疫分析
              甲基西罗莫司、12⁃O⁃羟基西罗莫司和34⁃O⁃羟基西罗                      法 （chemiluminescent microparticle immunoassay，
              莫司等 。此外，SRL也是肠道中外排蛋白P⁃糖蛋白                         CMIA）和荧光偏振免疫分析法等             ［22］ 。但是由于生物
                    ［13］
              的底物。SRL的平均消除半衰期长达 60 h，胆汁排                        基质中可能存在干扰成分以及药物代谢物或其他
                                     ［14］
              泄是 SRL 的主要排泄途径 。                                  物质与抗体的交叉反应，这种方法的主要问题是会
                                                                             ［23］
                                                                高估SRL浓度 。
              2  治疗药物监测
                                                                     色谱法如高效液相色谱法（high performance
              2.1  治疗药物监测的必要性                                   liquid chromatography，HPLC）、高效液相色谱⁃质谱
                  SRL 的治疗窗狭窄，美国食品药品监督管理局                        法（high performance liquid chromatography ⁃ mass
              发布的药品说明书指出，当其用于治疗淋巴管平滑                            spectrometry，HPLC⁃MS）等的特异性比免疫分析法
                                                 ［15］
              肌瘤时，建议谷浓度维持在 5~15 ng/mL               。SRL 在      更高。但当分析物以极低浓度存在于血液样本中
              药代动力学方面表现出较高的患者内和患者间变                             时，普通 HPLC 法难以达到理想的灵敏度。除此以
              异性。MacDonald 等    ［16］ 发现，在肾移植患者中，SRL             外，普通HPLC法的提取步骤通常比较复杂，检测所
              口服清除率在患者内和患者间的变异性分别为                              需时间较长。
              26%和 52%。同样是在肾移植群体中，Kahan 等                 ［17］       液相色谱⁃串联质谱法（liquid chromatography
              研 究 指 出 ，SRL 谷 浓 度 在 患 者 内 的 变 异 性 为              tandem mass spectrometry，LC⁃MS/MS）结合了色谱对
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