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第43卷第9期        赵越桃，胡雅慧，郭宏丽，等. 治疗药物监测在西罗莫司用于儿童期脉管异常中的研究进展［J］.
                  2023年9月                     南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（9）：1319-1323                      ·1321 ·


                复杂样品的高分离能力和质谱的高选择性、高灵敏                            儿童期VA中的治疗范围最初是基于在肾移植群体
                度等优势，可以在短时间内分别测定目标待测物及其                           中的经验，通常认为 5~15 ng/mL 或 10~15 ng/mL 是
                代谢物，是目前大多数临床实验室测定SRL浓度所采                          足够的   ［34］ 。一篇系统综述分析了 20 项 SRL 治疗淋
                用的“金标准”方法 。已有多种LC⁃MS/MS方法被                        巴管畸形的研究，结果显示在纳入的 71 例患者中，
                                 ［24］
                                    ［25-28］
                开发并用于SRL的TDM            。笔者团队也建立了一                60例患者经SRL治疗后达到部分缓解，SRL的目标范
                                                                                                             ［35］
                种简单、快速、灵敏地测定人全血中 SRL 浓度的 LC⁃                      围则大多都维持在 5~15 ng/mL 或 10~15 ng/mL            。
                MS/MS 方法，该方法只需要通过简单的蛋白沉淀                          Freixo等 进行了一项系统综述，共纳入73项研究，
                                                                         ［34］
                进行样品制备，每个样本的运行时间为 3 min，线                         患者分为血管瘤和脉管畸形两组。血管瘤组和脉管
                性范围为 0.5~50.0 ng/mL，且已日常应用于VA儿科                   畸形组最常用的剂量都为0.8 mg/（m ·12 h），其中血
                                                                                                  2
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                患者的临床TDM实践 。                                      管瘤组的目标血药浓度大多维持在 10~15 ng/mL
                2.3  不同检测方法之间的对比研究                               （38.4%）和 15~20 ng/mL（24.7%），脉管畸形组的目
                    免疫分析法的性能受到交叉反应和红细胞压                           标血药浓度多数维持在 5~15 ng/mL（43.8%）和 10~
                积等基质效应的影响，与色谱法相比存在明显的阳                            15 ng/mL（33.3%）。此外，该系统综述还指出在儿科
                性偏倚。检测方法的对比研究主要集中在这两种                             患者中，血药浓度的目标范围通常为 10~15 ng/mL
                方法之间。Salm 等      ［30］ 的研究纳入接受 SRL 治疗的            （38.3%）和5~15 ng/mL（38.3%）。而在其他研究中，
                肾移植患者的 841 个谷浓度血液样本，经两种不同                         较低的 SRL 浓度对 VA 患者也是有效的。Erickson
                方法检测后发现，与 HPLC⁃MS 法相比，MEIA 法的                     等 ［36］ 对 2 例纤维脂肪脉管异常患者使用 SRL 治疗，
                平均阳性偏倚为 42.5%。Morris 等         ［31］ 收集了 116 份     剂量为0.8 mg/（m ·12 h），浓度则维持在2~8 ng/mL，
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                来自肾移植患者的全血样本，并采用 MEIA 法和                          患者的疼痛和生活质量得到快速、显著的改善。
                LC⁃MS/MS 法分别进行检测，数据显示，MEIA 法的                         VA 可以分为多种类型，每类疾病的发病机制
                平均偏差为49.2%。                                       和具体治疗方案存在一定差异，因此TDM的参考浓
                    Johnson⁃Davis 等 ［32］ 对保存在-20 ℃条件下的不           度范围并不完全相同。一般而言，高剂量SRL（浓度
                同器官移植的样本进行分析，以评估 LC⁃MS/MS 法                       ≥8 ng/mL）适用于严重凝血功能障碍、多器官衰竭
                与 CMIA 法之间的偏差。结果显示，对于肾移植样                         和危及生命或侵袭性病变的患者，而低、中剂量SRL
                本，CMIA的平均阳性偏倚为14.6%。笔者团队进行                       （浓度＜8 ng/mL）则更适合帮助患者缓解症状                   ［37］ 。
                了 LC⁃MS/MS 法与 EMIT 法测定 SRL 浓度的对比研                 笔者团队曾对SRL在儿童VA患者中的应用情况进
                 ［29］
                究 ，共纳入49例接受SRL治疗的VA患儿的114个                        行了总结分析，为SRL 的合理应用提供了详实的临
                                                                            ［38］
                血液样本，结果表明 EMIT 法测定的结果平均高估                         床进展资料 。
                了4.7 ng/mL，平均阳性偏倚为63.1%。
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                    在不同方法的对比研究中，免疫分析法在测定
                浓度时都存在明显的高估现象。尽管有结果上的                                 本文主要阐述了对SRL进行TDM的必要性、药
                差异，免疫分析法与色谱法之间仍然具有良好的相                            物浓度的检测方法及不同方法之间的对比研究，重
                关性，说明两种方法之间的切换是可行的。当从免                            点关注 SRL 应用于 VA 时的参考浓度范围。SRL 治
                疫分析法切换到色谱法时，TDM实验室需要向临床                           疗期间进行常规TDM是非常必要的，可以维持适宜
                医师和患者解释浓度下降是由于之前使用的免疫                             的药物浓度，确保疗效并避免出现不良反应。目前
                法存在高估现象。同时应该更加关注药物治疗的                             多数研究采用的目标血药浓度范围为 5~15 ng/mL
                有效性和安全性，而不仅仅是浓度数据。此外，由                            或 10~15 ng/mL。但 VA 较为复杂，存在多个分类，
                于不同分析方法存在检测结果上的差异，当在同一                            治疗策略也不尽相同，关于 SRL 在 VA 中的 TDM 实
                临床实验室内进行方法切换或在不同实验室之间                             践至今还没有统一的共识或指南，仍然需要进行相关
                进行结果比较时，可能需要对目标治疗参考范围进                            研究，以确定针对不同类型VA的药物治疗浓度范围，
                行必要的重新评估。                                         为临床合理用药提供循证依据。

                2.4  血药浓度参考范围                                         目前TDM策略采用的是个体剂量调整，以达到
                    SRL治疗VA时的使用剂量并不统一，在儿童中                        目标血药浓度，在个体化治疗方面存在一定局限
                最常用的起始剂量为 0.8 mg/（m ·12 h） 。SRL 在                 性。药物遗传学关注遗传多态性对药物治疗结果
                                                   ［33］
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