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第44卷第10期            陈 露，张静静，时 坚，等. S100A4核定位在胰腺癌转移中的作用与机制研究［J］.
                 2024年10月                  南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（10）：1323-1336，1434                   ·1335 ·


                                                   表2 Motif对应的已知转录因子
                                       Table 2 Known transcription factors corresponding to the motif

                               Motif logo                 Motif name     P        q     % of target sequences with motif
                                                        TWIST2（bHLH）   1.00E⁃02  0.027 4         14.62


                                                        BMAL1（bHLH）    1.00E⁃02  0.041 6         13.90


                                                        c⁃Myc（bHLH）    1.00E⁃05  0.000 6         10.21

                                                          p53（p53）     1.00E⁃02  0.048 5         8.62


                                                       AP⁃2gamma（AP2） 1.00E⁃02  0.041 9          7.80

                                                         MNT（bHLH）     1.00E⁃04  0.002 8         7.57


                                                         ZNF322（Zf）    1.00E⁃02  0.038 7         1.90



                S100A4的阳性表达，推测其是上皮损伤反应的表现                         用从而参与与癌细胞转移表型相关的基因调控
                特征  ［27］ 。但是，S100A4 的核阳性表达仅仅特征性                   途径。
                见于胆管细胞癌，非肿瘤性胆道上皮细胞中未见                                 一 项 包 含 1 184 个 样 本 的 队 列 研 究 表 明 ，
                该特征   ［28］ ，本课题组也观察到S100A4蛋白，特别是                  S100A4 的阳性表达强度与胰腺切除术后生存率低
                核阳性率在逐级加重的胰腺上皮内瘤变导管细胞                             正相关，并且是术后前 24 个月 PC 复发的强预测因
                中升高，而有证据表明           ［29］ ，即使在仅具有致癌性              子 ［34］ ，这与本研究结果吻合。但是，该大型队列研
                Kras 突变的低级别 PanIN 阶段，细胞就已经“脱层”                    究未区分和定量 S100A4 在肿瘤细胞中胞核或胞质
                并在腺样瘤早期发生周围组织和循环系统的转移，                            表达，而本研究首次系统地研究与展示了PC进展不
                提示S100A4的核定位可能参与了PC的发生与早期                         同阶段下 S100A4 表达评分与其在细胞核内的表达
                转移，即上皮内瘤变的细胞获得早期转移能力可能                            情况，并分析了S100A4表达评分及核内表达情况与
                与 S100A4 在细胞核内发挥的作用有关。急性髓细                        临床参数的相关性、对患者生存期的影响。此外，
                胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）原始细胞             本研究通过 S100A4⁃DKR 细胞模型的构建、核质蛋
                与正常人CD34 细胞的核蛋白质组和转录组分析研                          白分离、Co⁃IP、体外运动与浸润能力检测、CUT&Tag
                             +
                究表明   ［30］ ，AML细胞核中差异表达最高的蛋白质是                    等技 术 证 明 了 SUMO 化 修 饰 增 加 了 PC 细 胞 的
                S100A4。S100A4 敲除会导致 AML 细胞死亡，而正                   S100A4 的核定位并增强了其转移能力，具体机制
                常的造血干祖细胞不受影响。由此推测 S100A4 在                        是 UBC9 介 导 下 S100A4 的 K22 和 K96 号 位 点 与
                肿瘤细胞核内发挥的促肿瘤效应有别于其对正常                             SUMO1 结合，并通过 SENP1 实现去 SUMO 化，动态
                细胞的生理作用。本研究中Motif分析表明S100A4                       平衡 PC 细胞中 S100A4 的 SUMO 化修饰水平。因
                可能影响 TWIST2、BMAL1、c⁃Myc、p53、AP⁃2γ、MNT             此 ，靶 向 调 控 S100A4 的 SUMO 化 修 饰 ，阻 断
                等转录因子的激活或抑制。其中，TWIST2的激活可                         S100A4 的核定位，可能是削弱或阻断 PC 转移能力

                促进上皮间充质转化（epithelial⁃mesenchymal transi⁃          的新途径。
                tion，EMT） 。MNT通过表观遗传抑制上皮基因表达                          综上，本研究表明，一方面，S100A4蛋白的核表
                        ［31］
                程序促进EMT 。肝细胞癌中，血液学和神经学样表                          达定量可提示PC预后风险，如果对其与胰腺癌转移
                            ［32］
                达 1（hematological and neurological expressed 1 like，  的关联性进行前瞻性验证，S100A4核表达情况可能
                HN1L）以 AP⁃2γ依赖性方式上调 METTL13 基因，从                  成为临床决策制定的工具。另一方面，抑制S100A4
                                                          ［33］
                而通过上调 TCF3 和 ZEB1 促进细胞增殖和转移 。                     的核定位可能成为抑制 PC 转移，特别是早期转移，
                S100A4 在细胞核内可能与这些转录因子相互作                          改善PC患者预后的有效策略，可通过筛查小分子药
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